Verstärkte Wirkung des Histondeacetylaseinhibitors SAHA auf Hepatomzellen durch eine Hemmung der CK2 Aktivität

Einleitung: CK2 (Casein Kinase 2), wird in proliferierenden Zellen exprimiert und ist mit Tumorerkrankungen assoziiert. Sie wird mit der Aktivierung des tumor-relevanten wnt Signalweges, einer Steigerung der NFkB Aktivierung und einer Steigerung der zellulären Proliferationsrate in Zusammenhang gebracht. Wir untersuchten die Aktivität der CK2 im hepatozellulären Karzinom (HCC), evaluierten diese als Target einer Tumortherapie und untersuchten mögliche synergistische Effekte mit dem anti-tumoralen Wirkstoff suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA, Vorinostat). Methoden: Die Aktivität der CK2 wurde in 14 humanen Lebern und HCCs vergleichend untersucht. Humane Hepatomzellen wurden mit dem CK2 Inhibitor 2-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzimidazole (DMAT) oder SAHA allein oder in Kombination inkubiert und Proliferations- sowie Apoptoseraten bestimmt Im Xenotransplantatmodell wurde die Wirkung von DMAT auf Tumorwachstum, Apoptose, Proliferation und Angiogenese gemessen. Ergebnisse: Die Aktivität der CK2 ist im humanen HCC signifikant erhöht. DMAT wirkte ab 10µM toxisch auf Hepatomzellen, wobei vorrangig eine Hemmung der Proliferation zu beobachten war. SAHA wirkte über 1µM toxisch. Die Kombination von DMAT und SAHA verstärkte die Einzelwirkungen. In vivo führte die Applikation von DMAT zu signifikant vermindertem Tumorwachstum und einer Hemmung der Proliferation, nicht aber zu verstärkter Apoptose. In den behandelten Tieren trat keine Leberschädigung auf. Diskussion: Eine Hemmung der CK2 Aktivität wirkt sowohl in vitro als auch in vivo toxisch auf Tumorzellen. Der in vivo Effekt einer Kombination von DMAT mit SAHA, das bereits in klinischen Studien eingesetzt wird ist derzeit Gegenstand unserer Untersuchungen. Hier wird auch die Frage gestellt, ob es durch die Kombination zu Lebertoxizität oder toxischen Effekten auf physiologisch proliferierende Zellen, wie z.B. der Darm-Mukosa, kommt. Die alleinige Applikation von DMAT führte zu keinen erkennbaren Nebenwirkungen.

CK2 SAHA - DMAT - HCC