Die Bedeutung IL-6/gp130 abhängiger Signalwege für die Selektion transplantierter Hepatozyten im Mausmodel

Die Hepatozytentransplantation (HT) stellt eine potentielle therapeutische Alternative der Leberinsuffizienz dar. Zur Untersuchung dabei relevanter Mechanismen wurde ein universell anwendbares Maushepatozytentransplantationsmodel unter Nutzung eines im Serum detektierbaren transgenen Markers (humanes Alpha-1-Antitrypsin, hAAT) etabliert und weiter entwickelt. Zunächst wurden die Präkonditionierungsbedingungen der Empfängertiere optimiert. Die kombinierte Vorbehandlung durch Knochenmarkstransplantation (KMT), Retrorsin-Gabe und partieller Hepatektomie (PH) führte zu einer 40-fachen Induktion der Serum hAAT-Werte. Dies entspricht einer >50%-igen Empfängerleberrepopulation 12 Wochen nach HT. Im nächsten Schritt wurde die Bedeutung des IL6/gp130-Signalwegs für die HT untersucht. Hepatozyten-spezifische gp130 knockout-Mäuse (gp130Δhep) wiesen eine 3,5-fach höhere Repopulationsrate gegenüber WT auf. Demgegenüber zeigte die Deletion von gp130 in Spendertieren keinen Einfluss auf die Zellselektion. Gp130Δhep Empfänger zeigten eine höhere Proliferation der transplantierten Hepatozyten und eine vermehrte Apoptoserate der Empfängerzellen. Ein erhöhter Grad der Leberschädigung in dieser Gruppe wurde durch signifikant erhöhte Stellate-Zellaktivierung und Kollageneinlagerung demonstriert. Dieser Effekt trat interessanterweise nur nach Transplantation von Hepatozyten und nicht nach alleiniger KMT und PH der Empfängertiere auf. Weiterhin kam es zu einer vermehrten Infiltration CD4(+) Zellen in gp130Δhep Empfängern. Die Akut-Phase-Reaktion (SAA, STAT3) war – bei gleicher TNF-A und IL-6 Induktion–in gp130Δhep im Gegensatz zu WT-Empfängern nahezu komplett aufgehoben. Unsere Untersuchungen weisen auf eine wichtige Rolle des gp130 Systems und der Akut-Phase für die Leberrepopulation hin. Durch das hier vorgestellte Model sind in Zukunft weitere Untersuchungen spezifischer Signalwege und deren experimentelle therapeutische Beeinflussung bei der HT möglich.

Akut-Phase Reaktion - Hepatozytentransplantation - IL-6 - Leberrepopulation - Retrorsine - gp130