Hemmung des IGF-1 Rezeptors führt zu einer Reduktion des Wachstums bei Gallenwegskarzinomzelllinien

Einleitung: Karzinome der Gallenwege sind mit einer hohen Resistenz gegen Chemo- und Radiotherapie und deshalb einer sehr schlechten Prognose vergesellschaftet. Der Insulin-like growth factor-1 Rezeptor (IGF-1R) ist eine membranassoziierte multifunktionelle Tyrosinkinase mit mitogenen und antiapoptotischen Eigenschaften, die eine wichtige Rolle bei der Transformation von Zellen durch virale und zelluläre Onkoproteine spielt. NVP-AEW541, ein Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Derivat, ist ein kleinmolekularer, selektiver Hemmstoff für den IGF-1R und könnte deshalb eine Behandlungsalternative darstellen. Methodik: Die Wachstumshemmung von NVP-AEW541 allein oder in Kombination mit Gemcitabin, 5-Fluorouracil (5-FU), bzw. dem Polo-like Kinase 1 (Plk1) Inhibitor BI 2536 wurde in vitro an 5 humanen Gallengangs- und 2 Gallenblasenkarzinomzelllinien untersucht. Weiterhin wurde der Wirkmechanismus durch RT-PCR für die IGF-1R Liganden IGF-1 und IGF-2, Westernblots für IGF-1R, P-IGF-1R, AKT, P-AKT, p42/44, P-p42/44, Stat3, P-Stat3 und Bcl-xL, sowie durch Zellzyklusanalysen untersucht. Ergebnis: Die in vitro Behandlung führte zu einer Hemmung des Wachstums aller Zelllinien bei einer mittleren IC50-Dosis von 0,51µmol/l (3d) bzw. 0,22µmol/l (6d) NVP-AEW 541. Der IGF-1R und seine zwei Liganden IGF-1 und IGF-2 waren koexprimiert, was auf eine autokrine Stimulation hinweist. Weiterhin war die Behandlung mit einer dosisabhängigen Dephosphorylierung von P-IGF-1R und P-AKT assoziiert. Die Dephosphorylierung von P-p42/44, sowie P-Stat3 und die Abnahme des antiapoptotischen Faktors Bcl-xL war teilweise vorhanden. Behandelte Zellen zeigten einen G1/S-Checkpoint-Arrest und einen Anstieg in der Sub-G1-Fraktion (Apoptosemarker). In Kombination mit Gemcitabin wirkte NVP-AEW541 synergistisch, kombiniert mit 5-FU bzw. BI 2536 jedoch nur additiv. Schlussfolgerung: Unsere Versuche zeigen, dass NVP-AEW541 gegen humane Gallenwegskarzinome in vitro wirksam ist und die Wirkung von Gemcitabin potenziert.

Cholangiokarzinom - Gallengangskarzinom - Gemcitabin - NVP-AEW541 - Tyrosinkinaseinhibitor