Zentrale Rolle von SMAD3 in der Induktion von Apoptose in einem Mausmodell von T-Zell vermittelter Hepatitis

Transforming growth factor beta (TGFbeta) kann hepatozelluläre Apoptose induzieren bei gleichzeitiger Reduktion der Aktivität von hepatischen Lymphozyten durch transkriptionelle Regulation von Smad3. Die Rolle von Smad3 in autoimmuner Hepatitis, induziert durch Concanavalin A (ConA), ist bisher nicht erforscht. C57Bl/6 Wildtyp (Wt) Mäuse und Smad3-Knockout Mäuse (Smad3-/-) erhielten intravenös 15mg/kg ConA oder Ringerlösung. Nach neun Stunden zeigten die WT-Mäuse eine schwere Hepatitis mit deutlich erhöhten Transaminasen. Dieser Schaden war assoziiert mit einer Akkumulation von eosinophilen Granulozyten mit einem vorangegangenem signifikanten Anstieg von Interferon gamma und Interleukin 4. In Smad3-/- Mäuse zeigte sich ein signifikant geringer ausgeprägter Leberschaden mit deutlich reduzierter früher Zytokinexpression sowie reduzierter Akkumulation von eosinophilen Granulozyten. Die Lebern von Smad3-/- Mäusen wiesen zudem eine massiv reduzierte Apoptoserate auf, dargestellt mittels TUNEL Immunohistchemie, im Vergleich zum WT. Gleichzeitig konnten wir eine reduzierte Spaltung von Caspase 3 in Lebern von Smad3-/- Mäusen darstellen, welche potentiell auf einer Smad3-abhängigen Inhibition des Überlebensfaktors extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 beruht. Zusammenfassend können wir in der hier vorliegenden Arbeit zum ersten Mal eine zentrale Rolle von Smad3 in autoimmuner Hepatitis durch die partielle Regulation von Apoptose zeigen.

Concanavalin A - Interferon gamma - T Helfer Zellen