Einfluss dualer Faktor Xa/Thrombin-Inhibitoren auf den Verlauf der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose

Einleitung: Bei fibrosierenden Lungenerkrankungen treten schwerwiegende Veränderungen des alveolären Gerinnungssystems auf, die zu einer Aktivierung prokoagulatorischer Abläufe sowie einer Suppression fibrinolytischer Prozesse führen. Neben der Bildung alveolären Fibrins und der damit verbundenen negativen Wechselwirkung auf pulmonalen Surfactant und die Begünstigung der Epithelial-Mesenchymalen Transition können die intermediär gebildeten Gerinnungsprodukte Faktor Xa und Thrombin über protease-activated receptor (PAR-Rezeptoren) auch zelluläre profibrotische Effekte vermitteln, und so zur Entwicklung und Entstehung einer Lungenfibrose beitragen. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Studie der Einfluss von dualen FXa/Thrombininhibitoren auf die Fibroseentwicklung am Bleomycin-Modell der Maus untersucht.

Methoden: C57Bl6Mäuse wurden mit 5U/kg Bleomycin via Microsprayer vorbehandelt. Von Tag 1 bis 21 nach der Bleomycingabe wurden die Tiere täglich mit synthetischen niedermolekularen FXa/Thrombin Inhibitoren (MI-001, MI-002, je 10mg/kg KG) über die Atemwege behandelt. Kontrolltiere erhielten Trägerlösung (0,9%ige NaCl Lösung). Am Versuchsende wurde die pulmonale Compliance mit einem Ganzkörper-Bodyplethysmographen bestimmt, die Lunge blutfrei gespült und für die nachfolgende histologische Aufarbeitung (H&E, Trichrom Färbung) mit Formalin fixiert.

Ergebnisse: Gegenüber NaCl-behandelten Kontrolltieren war die 21-Tage Mortalität in der Gruppe der mit FXa/Thrombin-Inhibitoren behandelten Tiere erniedrigt. Hierbei erwies sich der Inhibitor MI-002 am effizientesten. Die mit MI-002 behandelten Tiere zeigten auch eine deutliche Verbesserung der nach Bleomycingabe stark beeinträchtigten Compliance. H&E, sowie Trichrom gefärbte Lungenschnitte von Inhibitor-behandelten Tieren zeigten eine deutlich geringere Fibrosereaktion als NaCl-behandelte Kontrollen

Diskussion: Die Behandlung mit dualen FXa/Thrombin Inhibitoren führte zu einer deutlichen Attenuierung der Fibroseentwicklung und einer erhöhten Überlebensrate nach Bleomycin Exposition. Inwieweit die Effekte über eine reduzierte Bildung und Deposition von alveolärem Fibrin und/oder durch eine reduzierte Aktivierung PAR-abhängiger Prozesse vermittelt wurden müssen weiterführende Untersuchungen zeigen.

Gefördert durch: DFG (KFO118, Excellence Cluster „Cardiopulmonary System“)