Mutations of the TSH receptor as cause of congenital hyperthyroidism^*

Summary

4 patients of two families with congenital persistent hyperthyroidism without detectable autoantibodies are reported. The members of the first family affected by hyperthyroidism, i.e. the mother and her two children, snowed a germline mutation, a transition of GCC to GTC in the genomic DNA of the TSH receptor, leading to an exchange of alanine by valine at the position 623. The mother was thyroidectomized at two times because of recurrent nodular goiter. The third child of a healthy second family showed a transition of AGC to AAC leading to an exchange of serine by asparagine at the position 505 of the TSH receptor. The mutation of family 1, as a somatic point mutation leading to autonomous thyroid adenoma, has originally been demonstrated to constitutively activate TSH independent cAMP accumulation. The functional tests of the TSH receptor gen mutation, detected in family 2, are ongoing, but an exchange of serine by arginine at the same position has been shown to lead to constitutively active cAMP accumulation. The cases of congenital hyperthyroidism in the first family lead to a reduction of the birth weight and head circumference and to a neonatal but not fetal tachycardia. Bone age of both children was accelerated by one year. In contrast to that, congenital hyperthyroidism of the second family lead to more marked signs of intrauterine hyperthyroidism. The mother observed marked symptoms of fetal and neonatal hyperthyroidism. The bone age at a chronological age of 6 months was 4–6 years and the neonate showed a mild exophthalmus. We conclude, that congenital hyperthyroidism due to constitutively activating TSH receptor mutations has to be considered, if hyperthyroidism is not transient but persistent, and the parameters of autoimmunity are absent. Constitutively active TSH receptor germline mutations lead to different degrees of congenital hyperthyroidism. In contrast to patients with Graves' disease, more aggressive means of treatment like total thyroidectomy and/or radiation seem to be recommendable in cases with severe hyperthyroiism to control the disease.

Zusammenfassung

Es wird von vier Patienten mit einer konnatalen persistierenden Hyperthyreose ohne Nachweis von Autoantikörpern in 2 Familien berichtet. In der ersten Familie wiesen die Mutter und ihre beiden Söhne eine Transition von GCC zu GTC auf, die zu einem Austausch der Aminosäure Alanin an der Position 623 der TSH-Rezeptor Aminosäuresequenz durch Valin führte. Die Mutter wurde wegen einer rezidivierenden knotigen Struma 2 mal thyroidektomiert. In der zweiten Familie wurde beim 3. Kind einer ansonsten unauffälligen Familie eine Transition von AGC zu AAC festgestellt, die zu einem Austausch der Aminosäure Asparagin an der Position 505 für Serin führte. Die somatische Mutation eines autonomen Schilddrüsenadenoms, die identisch war mit der Mutation in der 1. Familie, zeigte nach Transfektion in COS 7-Zellen eine konstitutiv aktive TSH-Rezeptormutation mit TSH-unabhän-giger Erhöhung der basalen intrazellulären cAMP-Spiegel. Die Funktionstestungen der 2. Familie sind noch im Gange, doch an der gleichen Position führte ein Austausch der Aminosäure Serin durch Arginin ebenfalls zu einer konstitutiv aktiven konnatalen Hyperthyreose. Die TSH-Rezeptormutation in der ersten Familie führte zu einer konnatalen Hyperthyreose mit neonataler, nicht aber fetaler Tachykardie der Kinder sowie vermindertem Geburtsgewicht und Kopfumfang. Das Knochenalter beider Kinder war ca. 1 Jahr akzeleriert. Im Gegensatz dazu war klinisch die konnatale Hyperthyreose in der 2. Familie erheblich ausgeprägter. Neben einem verminderten Geburtsgewicht und Kopfumfang des Neonaten zeigte das Kind eine Pro-trusio bulbi sowie eine erhebliche fetale und neonatale Aktivität bzw. Tachykardie. Zudem betrug das Knochenalter im Alter von 6 Monaten ca. 4–6 Jahre. Wir schlußfolgern, daß immer dann an eine konstitutiv aktive TSH-Rezeptormutation gedacht werden muß, wenn eine angeborene Hyperthyreose persistiert und keine Autoantikörper nachweisbar sind. Unterschiedliche konstitutiv aktive TSH-Rezeptormutationen zeigen eine unterschiedliche klinische Expression der angeborenen Hyperthyreose. Therapeutisch sind bei schwerer Hyperthyreose aggressive Therapiestrategien wie eine chirurgische Totalexstirpation der Schilddrüse und/oder eine Radiojodtherapie zu überlegen, da häufig Rezidive auftreten.

Key words

Congenital hyperthyroidism - constitutive activation - germline mutation - TSH receptor