Translationale Forschung - Bedeutung von PAX2 für die Tamoxifenresistenz beim Mammakarzinom

In der kürzlich von Hurtado et al. in Nature publizierten Arbeit [1] wird ein Modell für das Auftreten einer Tamoxifenresistenz bei der Behandlung östrogenrezeptor (ER-)positiver Mammakarzinome auf molekularbiologischer Ebene vorgestellt. Demnach kann eine Resistenz dann entstehen, wenn das Proto-Onkogen ErbB2 dauerhaft angeschaltet ist. Als "On / Off-Schalter" fungiert die Stöchiometrie der Produkte des "paired box 2"-Gens (PAX2) und des ER-Koaktivators "amplified in breast cancer-1" (AIB-1), die um die Bindung an ein ErbB2-regulatorisches Element konkurrieren (Abb. [1] ). Der Nachweis von PAX2 könnte sich demzufolge als Test eignen, der die Effizienz von Tamoxifen vorhersagen könnte.

Abb. 1 Modell der ErbB2-Transkription durch den Komplex aus ER und Tamoxifen (nach Hurtado et al., 2008). In ER-positiven Brustepithelzellen resultiert die Behandlung mit Tamoxifen in der Rekrutierung von ER und PAX2 an die intronische ER-Bindungsstelle in der genomischen ErbB2 Region. PAX2 reprimiert die Transkription von ErbB2. Der von den Autoren postulierte Resistenzmechanismus wirkt neben anderen potenziellen Wegen, wie z. B. die Amplifikation des genomischen ErbB2-Lokus, über die Reduktion von PAX2 und einer Zunahme des Koaktivators AIB-1. Dies resultiert in einer erhöhten Bindung von AIB-1 an die ER-Bindungsstelle. All diese Szenarien führen zu einer gesteigerten Expression von ErbB2 und damit zur Resistenzentwicklung gegenüber Tamoxifen.

Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor (ER)-Modulator, der das Wachstum rezeptorpositiver Brustkrebszellen hemmt. Derzeit erhalten prämenopausale Mammakarzinompatientinnen für die Dauer von 5 Jahren – ggf. in Kombination mit einem GnRH – Tamoxifen. In der Postmenopause ist der Stellenwert von Tamoxifen aufgrund der Studiendaten zu den Aromataseinhibitoren (AI) deutlich geringer geworden.

Ein klinisch hoch relevantes Problem bei der Behandlung mit Tamoxifen ist die "de novo"- und "acquired" Resistenz. So kann z. B. ein Polymorphismus des CYP2D6-Enzyms, welches für die Umwandlung von Tamoxifen in seine aktiven Metaboliten verantwortlich ist, Ursache einer Tamoxifenresistenz sein.

In der vorliegenden Arbeit von Hurtado et al. wird nun ein Mechanismus zur Tamoxifenresistenz vorgestellt, der eine veränderte ErbB2-Expression zugrunde liegt.

Im Mittelpunkt dieser Untersuchungen standen zunächst die Wechselwirkungen des Östrogen-ER- und Tamoxifen-ER-Komplexes mit dem ErbB2/HER2-Signal-weg. Dabei zeigte sich, dass die Expression von ErbB2 durch diese beiden Komplexe herunterreguliert wird. In tamoxifenresistenten Tumorzellen ist ErbB2 jedoch meist hochreguliert. Die Autoren fanden nun heraus, dass PAX2 bei der Expression von ErbB2 eine wichtige Mediatorrolle spielt. So kann in verschiedenen ER-posi-tiven Zelllinien durch eine supprimierte PAX2-Expression die tamoxifenvermittelte Verminderung von ErbB2-mRNA und ­Protein aufgehoben werden, sodass die Mammakarzinomzellen in der Abwesenheit von PAX2 tamoxifenresistent werden.

Ein weiterer "key player" in diesem Modell ist AIB-1, dessen Expression in tamoxifenresistenten Mammakarzinomzellen ebenfalls häufig erhöht ist.

Über die Funktion von PAX2 und AIB-1 in Verbindung mit der Übertragung von Hormonsignalen ist wenig bekannt. PAX2 ist beim Mammakarzinom in einer Untergruppe exprimiert. Im Endometriumkarzinom scheint seine Expression durch Tamoxifen und Östrogen reguliert zu sein [2]. Die Aktivität von AIB-1 wird durch Phosphorylierung in Abhängigkeit eines ErbB2-Signals gesteuert und unterstützt die Tumorgenese [3].

Hurtado et al. konnten nachweisen, dass PAX2 und AIB-1 um die Bindung an das ErbB2-cis-regulative Element, das in einem ErbB2-Intron liegt, kompetitieren und somit die Transkription von ErbB2 beeinflussen. Daher ist die Stöchiometrie von PAX2 und AIB-1 entscheidend für den Ausgang dieser Kompetition: Eine erhöhte AIB-1-Konzentration blockiert die Bindung von PAX2 an das cis-Element, bewirkt eine erhöhte Transkription von ErbB2 und resultiert in einer verstärkten Proliferation tamoxifenbehandelter Mammakarzinomzellen.

Literatur

• 01 Hurtado A . Holmes KA . Geistlinger TR . et al . Regulation of ErbB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen.  Nature. 2008;  456 663-666
• 02 Wu H . Chen Y . Liang J . et al . Hypomethylation-linked activation of PAX2 mediates tamoxifen-stimulated endometrial carcinogenesis.  Nature. 2005;  438 981-987
• 03 Osborne CK . Bardou V . Hopp TA . et al . Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer.  J Natl Cancer Inst. 2003;  95 353-361