Einleitung: Proteinaggregate sind charakteristisch für zahlreiche menschlichen Erkrankungen. So werden Mallory-Denk-Körper (MDK) als zytoplasmatische Einschlusskörper bei Menschen mit alkoholischer und nicht-alkoholischer Steatohepatitis, aber auch bei Patienten mit Adipositas permagna beobachtet. MDKs bestehen vorwiegend aus Keratin 8 und 18 und können im Mausmodell durch chronische Fütterung mit 3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-Dihydrocollidin (DDC) induziert werden.
Ziele: Um den Einfluss von hochfettiger Diät auf MDK-Entstehung zu untersuchen, wurden C57BL/6Mäuse mit DDC und hochfettiger/normaler Diät behandelt. Kontrolltiere wurden mit korrespondierenden, DDC-freien Futtern behandelt.
Methodik: Die Leberschädigung wurde mittels Leberenzymen sowie morphometrischer Analyse beurteilt. MDK-Bildung wurde in histologischen Schnitten und in Immunofluoreszenz/-histochemie quantifiziert. Die Gen-/Proteinexpression wurde mit real time RT-PCR und Western Blotting analysiert.
Ergebnisse: Verglichen mit herkömmlicher DDC-Fütterung führte die Kombination von DDC und hochfettiger Diät zu
(i) höherem Gewichtsverlust
(ii) erhöhten Bilirubin- und Cholestaseparametern;
(iii) verstärkter duktulärer Proliferation mit erhöhten Keratin 19-Spiegel (Cholangiozytenmarker)
(iv) ausgeprägterer MDK-Bildung
(v) höheren Keratin 8/18 Proteinmengen mit weniger „Keratinfreien“ Hepatozyten trotz vergleichbarer Keratinproduktion.
Schlussfolgerung: Im Mausmodell der MDK-Bildung begünstigt die hochfettige Diät die Ausbildung von Proteinaggregaten sowie cholestatischer Lebererkrankung. Da diese Mäuse erhöhte Keratinproteinspiegel aufweisen, nehmen wir an, dass die vermehrte Aggregatbildung durch eine verminderte Keratindegradation hervorgerufen ist.
