Zirkadiane versus ultradiane Glukokortikoid-Gabe bei der rheumatoiden Arthritis

Zusammenfassung

Hintergrund: Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) mit Glukokortikoiden (GC) wird seit Mitte der 70er Jahre von den meisten Rheumatologen ein zirkadianes Applikationsschema mit einmal täglicher Einnahme am Morgen favorisiert. Ob eine ultradiane Kortikoidtherapie mit einer Periodenlänge von weniger als 24 Stunden Vorteile bietet jedoch evtl. eine stärkere Unterdrückung der Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA)-Achse bewirkt, ist nicht bekannt. Dies war daher die Fragestellung dieser monozentrischen, einfach-blinden randomisierten Studie.

Patienten und Methoden: 60 Patienten mit aktiver RA wurden über 40 Tage zirka- oder ultradian mit Prednisolon, beginnend mit 40 mg und bis zu 5 mg absteigend behandelt. Vor und nach Therapie mit Prednisolon wurde die Funktion der HPA Achse mittels Corticotropin-Releasing- Hormon-(CRH)-Test überprüft.

Ergebnisse: Für beide Regime konnte eine vergleichbare klinische Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit nachgewiesen werden. Das ultradiane Regime zeigte bei den Cortisolkonzentrationen eine geringfügig stärkere Suppression der HPA-Achse (p=0,07).

Schlussfolgerungen: Insgesamt sprechen die Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit dafür, die Therapie der rheumatoiden Arthritis mit Glukokortikoiden vorzugsweise mit einem zirkadianen Rhythmus zu gestalten.

Abstract

Background: Since the mid 70s most rheumatologists prefer a circadian administration regimen with one morning dose of glucocorticoids (GC) in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). It is not known whether an ultradian regimen with administration intervals of less than 24 h will yield better therapeutic results, but will probably cause a more pronounced suppression of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis. This open question was the objective for this monocentric, randomised, single-blind study.

Patients and Methods: 60 patients with active RA were treated with prednisolone given either in a circadian or an ultradian regimen. Treatments started with a daily dose of 40 mg which was down-titrated over 40 days to 5 mg. Before and after treatments with prednisolone, the HPA axis function was tested by corticotropin-releasing hormone (CRH) tests.

Results: Clinical efficacy and safety were found to be comparable for both schemes. Cortisol concentrations after the CRH tests revealed a slightly more pronounced suppression of the HPA axis function (p=0.07) in the ultradian treatment group of patients.

Conclusions: In general, concerning efficacy as well as safety, our study supports a circadian administration of GC in the treatment of RA.

Schlüsselwörter

Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Achse - Iatrogene NNR-Insuffizienz - Zirkadiane Therapie - Ultradiane Therapie

Key words

HPA axis - secondary axis insufficiency - circadian therapy - Ultradian therapy

Literatur

• 1 Alten R, Doering G, Witte S. et al . Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis function in patients with rheumatoid arthritis treated with modified-release prednisone for 12 months. (Abstract) ACR Annual congress of the American College of Rheumatology, Philadelphia 2009.  Arthritis Rheum. 2009;  Poster 402 
• 2 Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA. et al . The American Rheumatism Association 1987 revised criteria fort he classification of rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum. 1988;  31 315-324
• 3 Bijlsma JWJ, Jacobs JWG. Glucocorticoid chronotherapy in rheumatoid arthritis.  Lancet. 2008;  371 183-184
• 4 Buttgereit F, Doering G, Schaeffler A. et al . 12-Month safety and efficacy data of a new night-time release prednisone for the treatment of rheumatoid arthritis in 288 patients. (Abstract) ACR annual congress San Francisco 2008.  Arthritis Rheum. 2008;  58
• 5 Buttgereit F, Doering G, Schaeffler A. et al . Efficacy of modified-release versus standard prednisone to reduce morning stiffness of the joints in rheumatoid arthritis (CAPRA-1): a double blind, randomised controlled trial.  Lancet. 2008;  371 205-214
• 6 Cutolo M, Foppiani L, Prete C. et al . Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis function in premenopausal women with rheumatoid arthritis not treated with glucocorticoids.  J Rheumatol. 1999;  26 282-288
• 7 Cutolo M, Seriolo B, Villaggio B. et al . Androgens and estrogens modulate the immune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis.  Ann N Y Acad Sci. 2002;  966 131-142
• 8 Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C. et al . Circadian rhythms: glucocorticoids and arthritis.  Ann N Y Acad Sci. 2006;  1069 289-299
• 9 Cutolo M, Villaggio B, Otsa K. et al . Altered circadian rhythms in rheumatoid arthritis patients play a role in the disease's symptoms.  Autoimmun Rev. 2005;  4 497-502
• 10 Da Silva JAP, Jacobs JWG, Kirwan JR. et al . Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data.  Ann Rheum Dis. 2006;  65 285-293
• 11 Dekkers JC, Geenen R, Godaert GL. et al . Experimentally challenged reactivity of the hypothalamic pituitary adrenal axis in patients with recently diagnosed rheumatoid arthritis.  J Rheumatol. 2001;  28 1496-1504
• 12 Eijsbouts AM, van den Hoogen FH, Laan RF. et al . Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in patients with rheumatoid arthritis.  Clin Exp Rheumatol. 2005;  23 658-664
• 13 Gotzsche PC, Johansen HK. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis.  Cochrane Database Syst Rev. 2004;  CD000189 
• 14 Harbuz MS, Chover-Gonzalez AJ, Jessop DS. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis and chronic immune activation.  Ann N Y Acad Sci. 2003;  992 99-106
• 15 Harbuz MS, Korendowych E, Jessop DS. et al . Hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysregulation in patients with rheumatoid arthritis after the dexamethasone/corticotropin releasing factor test.  J Endocrinol. 2003;  178 55-60
• 16 Hautzinger M, Bailer M. Allgemeine Depressionsskala (ADS-K). Die deutsche Version des CES-D. Weinheim: Beltz 1993
• 17 Hoes JN, Jacobs JW, Boers M. et al . EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases.  Ann Rheum Dis. 2007;  66 1560-1567
• 18 Kaiser H, Kley HK. Cortisontherapie. Thieme Verlag 2002 11 (Aufl.) 13-14
• 19 Kirwan JR, Hickey SH, Hällgren R. et al . The effect of therapeutic glucocorticoids on the adrenal response in a randomized controlled trial in patients with rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum. 2006;  54 1415-1421
• 20 Lansbury J. Clinical appraisal of the activity index as a measure of rheumatoid activity.  Arthritis Rheum. 1968;  11 599-604
• 21 Lautenschläger J, Mau W, Kohlmann T. et al . Vergleichende Evaluation einer deutschen Version des Health Assessment Questionnaires (HAQ) und des Funktionsfragebogens Hannover (FFbH).  Z Rheumatol. 1997;  56 144-155
• 22 Möllmann HW, Barth J. Glukokortikoide. In: Nolte D, Dorow P, Hrsg. Pneumologisches Kolloquium 4. Berlin: Walter de Gruyter & Co. 1988: 109-141
• 23 Physicians’ Desk Reference, © 1997, CRH-Ferring, Ferring Pharmaceuticals Inc., Tarrytown, New York. 
• 24 Raspe HH. Social and emotional problems in early rheumatoid arthritis. 75 patients followed up for two years.  Clin Rheumatol. 1987;  2 20-25
• 25 Straub RH, Cutolo M. Circadian rhythms in rheumatoid arthritis: implications for pathophysiology and therapeutic management.  Arthritis Rheum. 2007;  56 399-408
• 26 Straub RH, Cutolo M. Involvement of the hypothalamic-pituitary-adrenal/gonadal axis and the peripheral nervous system in rheumatoid arthritis: viewpoint based on a systemic pathogenetic role.  Arthritis Rheum. 2001;  44 493-507
• 27 Straub RH, Paimela L, Peltomaa R. et al . Inadequately low serum levels of steroid hormones in relation to interleukin-6 and tumor necrosis factor in untreated patients with early rheumatoid arthritis and reactive arthritis.  Arthritis Rheum. 2002;  46 654-662
• 28 Thiele K, Buttgereit F, Huscher D. et al . Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren. Prescription of glucocorticoids by rheumatologists in patients with rheumatoid arthritis in Germany.  Z Rheumatol. 2005;  64 149-154
• 29 Thompson PW, Silman AJ, Kirwan JR. et al . Articular indices of joint inflammation in rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum. 1987;  30 618-623
• 30 van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR. et al . Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial.  Ann Intern Med. 2002;  136 1-12
• 31 von Werder K, Müller OA. The role of corticotropin-releasing factor in the investigation of endocrine diseases. Corticotropin-Releasing-Factor.  Ciba Foundation Symposium. 1993;  172 317-341
• 32 Wassenberg S, Rau R, Steinfeld P. Very Low Dose Prednisolone in Early Rheumatoid Arthritis retards radiographic Progression over two years.  Arthritis Rheum. 2005;  52 3371-3380
• 33 Wittenborg A, Zeidler H, Geisthövel W. Alternierende Corticoidtherapie bei chronischer Polyarthritis.  Dtsch med Wschr. 1973;  98 919-923

Korrespondenzadresse