Auswirkungen der Asbestfaserstaub-Exposition auf die Lungenfunktion – ein systematisches Review

Pneumologie 2010; 64: 81 – 110

Verursacht langjährige Asbestexposition obstruktive Ventilationsstörungen?

Die Zusammenhangsfrage zwischen einer beruflichen Asbestfaserstaubexposition und dadurch verursachter obstruktiver Ventilationsstörungen besitzt nicht erst seit heute Aktualität [2, dort auch ältere Lit.] [6] [9] [11]. Der Erkenntnisgewinn sowohl anhand kasuistisch-empirischer, als auch epidemiologischer Studien wurde allerdings seit vielen Jahrzehnten bisher stets durch die bei lebensnaher Betrachtung erkennbare, allgegenwärtige Multikausalität in Grenzen gehalten.

Entscheidende Erkenntnisfortschritte wurden demgegenüber in neuerer Zeit durch die breit angelegte inhalationstoxikologische Grundlagenforschung erarbeitet. Es handelt sich um das Verständnis der komplexen Pathomechanismen eingeatmeter Faser- und Partikelspezies.

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft hat hierzu wesentliche Unterstützung gewährt. Sie ermöglichte ihrer Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe – und speziell deren Arbeitsgruppe „Aufstellung von Grenzwerten für Stäube” – einen zweitägigen „Münchner Workshop” unter Vorsitz von Herrn Prof. Dr. H. Greim. Die grundlegenden Pathomechanismen der „Toxicity of Fibers and Particles” konnten gemeinsam mit zahlreichen internationalen Spitzenforschern analysiert und diskutiert werden [15].

Der entscheidende Durchbruch für unser heutiges Verständnis liegt in dem Konsens, dass es Entzündungsvorgänge sind, welche die Pathomechanismen inhalativ deponierter und retinierter Partikel bestimmen [14].

Die klinische Interpretation von Befunden bei der BAL hat dadurch eine neue Dimension erfahren.

Faserförmige Partikel – und darunter besonders Asbestfaserstäube – sind hier im Vergleich zu granulären, biobeständigen Staubpartikeln als toxikologisch besonders wirksame und arbeitsmedizinisch als die vor allem zu fürchtende Spezies einzuordnen.

Die Zusammenschau der durch Asbestfaserstaub und granuläre biobeständige Staubspezies verursachten broncho-pulmonalen Pathomechanismen ist sowohl erkenntnistheoretisch als auch nach unseren Arbeitsplatz-Erfahrungen zwingend geboten. Eine monokausale Einwirkung allein durch Asbestfaserstaub an den unzähligen hier relevanten, früheren Arbeitsplätzen bleibt auf relativ wenige Arbeitsbereiche der eigentlichen, die Asbestprodukte herstellenden Industrie beschränkt [10]. Aus nicht weniger als etwa 70 % der Rohasbestimporte entstanden seinerzeit hierzulande asbestzementhaltige Bauprodukte. Die hunderttausendfache Bearbeitung solcher asbestzementhaltigen Baustoffe, zum Beispiel mit dem Trennschleifer auf Baustellen, setzte neben Asbestfasern 80–90 % granuläre Zementstäube frei [13]. Vergleichbare Verhältnisse lagen im Kfz-Bremsendienst [8] [12], im Isoliergewerbe, Ofenbau usw. usw. vor.

Nach Donaldson und Tran betreffen die Entzündungsprozesse aufgrund des Vordringens der Partikel und Fasern in den subepithelial-interstitiellen Raum die besonders reaktiven Zellpopulationen der Makrophagen, Fibroblasten und Endothelien [14]. Sie gelangen außerdem auch in das Lymphabflusssystem. Die interstitielle Inflammation wird sogar als wahrscheinlich schädlicher angesehen als diejenige im eigentlichen Alveolarraum. Als besonders bedeutsam wird das Übergreifen der Prozesse auf die Mikrovaskularisation bezeichnet. Hier werden die polymorphkernigen Leukozyten (PMN), die zunächst nur intravasal vorhanden sind und sich dann auch extravasal im Gewebe ansammeln, zu den herausragend wichtigen Mediatoren der entzündlichen Lungenschädigung. Sie besitzen die Fähigkeit, das Gewebe nicht nur durch Proteasen, sondern auch durch reaktive Sauerstoffspezies zu alterieren.

Klinisch und damit auch BK-rechtlich ist hiermit im Einzelfall das Bild der Diffusionsstörung (alveolo-kapilläres Blocksyndrom) vereinbar [3].

Neuerdings wird nun wieder einmal die Frage aktualisiert [4], ob und inwieweit durch Asbestfaserstaub verursachte Erkrankungen der Pleura, speziell die hyalinen oder bereits verkalkten Pleuraplaques als Berufskrankheit der Nr. 4103 BKV, bei Patienten bereits mit lungenfunktionsanalytisch messbaren Einschränkungen einhergehen können. Pathophysiologisch ist hierbei von folgenden gesicherten Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft zur Toxikokinetik auszugehen:

Eingeatmete Asbestfasern müssen stets vom Ort ihrer Deposition, oder genauer gesagt ihrer Retention, bis zu ihrem Zielort, dem subpleuralen Lungengewebe und dann dem Pleuraspalt, eine mehr oder weniger weite Wegstrecke zurücklegen. Aus Experimenten unter Einsatz der Tracertechnik wissen wir seit langem, dass Fasern – und zwar nicht nur radioaktiv markierte Asbestfasern – hierfür bereits in der relativ kleinen Rattenlunge größenordnungsmäßig mehr als 100 Tage benötigen [7].

Ebenso sind die Epithelien der mit Flimmerepithel besetzten Luftwege in der Lage, als wichtige Zielzellen auf eingedrungene Faserstäube mit der Freisetzung von Entzündungsmediatoren zu reagieren. Auch dort sind Makrophagen präsent, die bei ihrer Phagozytose Entzündungsmediatoren freisetzen. Nach Donaldson und Tran gelten selbst die glatten Muskel- und die Mesenchymzellen als Zielorte solcher partikulärer Noxen.

Klinisch und daher auch berufskrankheitenrechtlich ist hiermit im Einzelfall das Bild der Bronchitis, bzw. später auch der chronisch obstruktiven Bronchitis (COPD), vereinbar.

Als herausragender Zielort der Faserdeposition im menschlichen Atemtrakt sind jedoch die terminalen Bronchiolen jenseits der mit Zilien besetzten Luftwege und die daran angrenzenden Alveolen seit langem bekannt. Zentroacinär nimmt der Luftstrom hier schließlich auf Werte nahe 0 ab. Die Depositionswahrscheinlichkeit nimmt entsprechend zu. Es kommt zur gesteigerten Phagozytose durch die Alveolarmakrophagen. Sie sind aufgrund ihrer besonderen sekretorischen Kapazität, speziell ihrer Fähigkeit pro-inflammatorische Mediatoren nicht nur zu synthetisieren, sondern auch gezielt freizusetzen, die Hauptakteure („key player”) der die Entzündung verursachenden Effekte zur Abwehr gegenüber den alveolär retinierten Asbestfasern [14].

Klinisch hierauf zurückzuführen ist somit nicht nur das Bild der Alveolitis mit dem lehrbuchhaften Auskultationsbefund des „Knisterrasselns” als Zeichen einer bereits stärkeren Entzündung. Das Gleiche gilt besonders auch für den mit Flussvolumen-Parametern (MEF50, PEF etc.) fassbaren Befund der peripheren Obstruktion (small airways disease).

Mit den für uns vor gut 40 Jahren erstmals routinemäßig verfügbaren ganzkörperplethysmografischen Messgrößen der Strömungswiderstände in den großen Atemwegen (Rt) [1] haben wir seinerzeit bei etwa 500 Asbestfaserstaub-gefährdeten Frauen und Männern den besonders pathognomonischen Befund dieser „small airways disease” leider noch nicht sensitiv nachweisen können [5].

International wird heute der Zusammenhang zwischen der Entzündung und den adversen Partikel-Effekten nicht nur unter den klinischen Diagnosen der obstruktiven Atemwegserkrankung, der Lungenfibrose und der Tumoren im Bereich des Atemtraktes sowie der serösen Körperhöhlen gesehen. Als darüber hinausgehender klinischer Endpunkt solcher Partikel-Wirkungen werden inzwischen auch systemische kardiovaskuläre Effekte genannt [14].

Seit dem Münchner Workshop des Jahres 2000 haben sich die vielfältigen Wechselwirkungen der verschiedenen Zielzellen und insbesondere der Alveolarmakrophagen mit inhalativ inkorporierten Partikeln in faseriger oder granulärer Form nicht nur bestätigt, sondern vertieft und ausgeweitet. Es darf inzwischen als gesichert angesehen werden, dass granuläre Partikel, etwa aus kristalliner Kieselsäure (Quarz) und ebenso Fasern in Abhängigkeit von der Biobeständigkeit neben ihrer direkten Freisetzung oberflächenreaktiver Radikale bereits im Bereich der Bronchialepithelien auch die Expression von Cytokinen und Chemokinen verursachen und damit Monozyten und Makrophagen herbeidirigieren.

Für die früher als „inert” bezeichneten Partikelspezies ist demgegenüber von einer durch Makrophagen vermittelten sekundären Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und damit einhergehend der Einleitung entzündlicher Prozesse auszugehen.

Entzündung verlangt Signalgebung durch Cytokine und Chemokine, d. h. zunächst Proteinsynthese. Die Anzahl biochemisch entschlüsselter Cytokine und Chemokine als Entzündungsmediatoren wächst zunehmend und hat heute bereits mehrere Dutzend erreicht.

H. W. Thielmann [16] hat am Beispiel eines Makrophagen, der biobeständige granuläre Partikel mittels seiner Rezeptoren erkennt, um sie in einen Phagolysosomen einzuschließen und dort mittels Sauerstoffradikalen abzubauen, die verschiedenen Wege für solche Versuche des Partikelabbaus zusammenfassend dargestellt. Der oxidative Stress, d. h. die gebildeten Sauerstoffradikale, werden in die Umgebung abgegeben und können damit auf Nachbarzellen einwirken. Im Inneren des Makrophagen selbst entfalten sie zahlreiche zellbiologische Wirkungen. Sie stimulieren vernetzte Signaltransduktionswege, die letztlich zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führen, welche ihrerseits die Synthese und Freisetzung entzündungsvermittelnder Mediatoren veranlassen.

So stimuliert oxidativer Stress die phosphorylierende Aktivität verschiedener Rezeptoren, die Impulse über mehrere Signalketten weiterleiten. Diese Impulse führen insbesondere zur Aktivierung des „Meister-Transkriptionsfaktors” NF-κB. Aktive Sauerstoffradikale des oxidativen Stresses können NF-κB auch direkt anregen. Darüber hinaus erhöht oxidativer Stress die Aktivität Rezeptor-regulierter Enzyme, die sekundäre Botenstoffe („second messengers”) freisetzen. Diese bringen unter Zwischenschaltung von Protein-Kinasen NF-κB und weitere Transkriptionsfaktoren ins Spiel.

Insgesamt mobilisiert oxidativer Stress Dutzende von Transkriptionsfaktoren, welche einerseits die Expression von Genen der Zellproliferation ankurbeln und andererseits die Synthese von Cytokinen und Chemokinen als Entzündungsmediatoren veranlassen, die der Makrophage freisetzt. Cytokine und Chemokine dirigieren Granulozyten und weitere Entzündungszellen herbei, so dass es zur lokalen Entzündung kommt. Diese ist obligates Durchgangsstadium für längerfristige Gewebsveränderungen, zum Beispiel dann für die Hyperplasie von Typ II- und Bronchialepithelzellen, für die Fibrose, aber – letztlich – auch für die Tumorbildung.

Diese vorstehend skizzierten grundlegenden Pathomechanismen sollten beim Einzelnen dieser Patienten stets als individuell durchaus exogen und endogen beeinflussbar und damit überformbar zugrunde gelegt werden. Eine solche modifizierende Bedeutung besitzen selbstverständlich dabei nicht nur Koexpositionen, insbesondere aus dem privaten Freiheitsraum (wie die Rauchgewohnheiten). Das Gleiche gilt auch für die vielfältigen angeborenen und erworbenen Varianten der körpereigenen Entgiftungsmechanismen etc., d. h. für alle jene Eigenschaften und Sachverhalte, die heute gerne unter dem Begriff der individuellen Suszeptibilität zusammengefasst werden.

Insgesamt markieren Pleuraplaques bildgebend lediglich den anatomischen Endpunkt einer langen Wanderung von Asbestfasern, die mit der vorübergehenden Retention im Bereich der distalen Atemwege und des Alveolarraumes begann. Orte des pathophysiologischen Geschehens sind daher weniger die Pleuraplaques, sondern vielmehr die „Zwischenstationen”, d. h. die Alveole (Alveolitis), der distale Bronchiolus (Bronchiolitis, „small airways disease”), das Interstitium (interstitielle Inflammation, alveolo-kapilläres Blocksyndrom), aber auch die größeren Atemwege (Bronchitis, COPD).

Entscheidend bleibt daher nach wie vor die Forderung einer sämtliche dieser klinischen Endpunkte obligatorisch umfassenden Lungenfunktionsanalyse. Dies bedeutet den routinemäßigen Einschluss der diagnostisch relevanten Parameter im Hinblick auf eine restriktive Ventilationstörung, die obstruktive Ventilationsstörung der großen und kleinen Atemwege (small airways disease), sowie des Gasaustausches. Besonders zielführend ist und bleibt insbes. auch die Austestung der pulmokardialen Leistungsbreite mittels einer spiroergografischen Ausbelastung. Anders lassen sich die verminderten Arbeitsmöglichkeiten auf dem gesamten Gebiet des Erwerbslebens (MdE) funktionell nicht abschätzen.

Zusammenfassend wird darauf zu achten sein, inwieweit unsere vor inzwischen 40 Jahren zum Problem des Zusammenhangs zwischen der beruflichen Asbeststaubexposition und der Entstehung obstruktiver Ventilationsstörungen getroffenen Feststellungen aktualisiert bzw. verbessert werden können. Unsere Ergebnisse betrafen immerhin 465 damals aktuell noch relativ hoch asbestexponiert Beschäftigte und weitere circa 100 ehemals exponierte Rentner mit und ohne Asbestose. Damals hieß es: „Bei den in zahlreichen Einzelfällen nachgewiesenen chronischen Bronchitiden wird wegen der Resultate aus den Gruppen langjährig exponierter Rentner mit und ohne Asbestose die Kausalität stets individuell unter Würdigung sämtlicher Begleitumstände geprüft werden müssen”.

Unser Berufskrankheitenrecht zeichnet sich bekanntlich durch die sozialjuristische Vorgabe aus, nach der Ärztliche Sachverständige stets die „Besonderheiten des Einzelfalles” in den Vordergrund zu stellen haben. Demgegenüber ist es daher nicht ohne weiteres erkennbar, welche Erkenntnisfortschritte für diese Aufgabe aus den im Wesentlichen auf statistisch signifikanten Mittelwertbetrachtungen beruhenden Ergebnissen weiterer epidemiologischer Studien nunmehr grundsätzlich anders abgeleitet werden sollen.

Auch die betonte Bezugnahme auf angelsächsische Verlautbarungen – etwa der American Thoracic Society oder von Delphi-Abstimmungen – wirft kritische Fragen auf. Zunächst sollte klargestellt werden, ob die dem Berufskrankheitenrecht unseres Landes zu Grunde gelegte „Rechtstheorie der wesentlich mitwirkenden Bedingung” bei der Beantwortung der hierzulande aufgeworfenen Kausalitätsfragen jenseits des Atlantiks überhaupt bekannt ist oder wegen des dort anderen Haftungsrechts jemals gewürdigt wurde.

Literatur

• 1 Woitowitz H, Buchheim F W, Woitowitz R. Zur Theorie und Praxis der Ganzkörperplethysmographie in der Lungenfunktionsanalyse.  Prax Pneumol. 1967;  21 449-471
• 2 Woitowitz H J. Berufliche Asbeststaubexposition und obstruktive Ventilationsstörungen.  Int Arch Arbeitsmed. 1970;  27 244-256
• 3 Woitowitz H J, Valentin H. Gesundheitliche Risiken durch Asbest: Pathogenese und alveolo-kapilläres Blocksyndrom.  Fortschr Med. 1970;  88 1333-1336
• 4 Woitowitz H J, Schäcke G, Woitowitz R H. Zu den Auswirkungen von Pleuraverkalkungen bei Chrysotil-Asbestarbeitern auf die Lungenfunktion.  Med Welt. 1971;  22 931-935
• 5 Woitowitz H J. Arbeitsmedizinisch-epidemiologische Untersuchungen zu den unmittelbaren Gesundheitsgefahren durch Asbest. Habilitationsschrift, Schriftenreihe Arbeit und Gesundheit. Neue Folge, Heft 86.  Stuttgart; Thieme 1972
• 6 Woitowitz H J, Valentin H. Arbeitsmedizinisch-epidemiologische Untersuchungen zur Bedeutung chronisch inhalativer Noxen für die chronische Bronchitis und das Lungenemphysem in der Asbestindustrie.  In: DFG-Forschungsbericht „Chronische Bronchitis”, Teil 1.  Boppard; Boldt 1975: 202-227
• 7 Morgan A, Evans J C, Holmes A. Deposition and Clearence of inhaled fibrous Minerals in the Rat. Studies using radioactive Tracer Techniques. In: W. H. Walton Inhaled Particles IV.  New York; Pergamon Press 1977: 259-274
• 8 Woitowitz H J, Valentin H, Henke R. et al .Untersuchungen über die Gesundheitsgefahren durch Stäube asbesthaltiger Bremsbeläge. Arbeitsmedizinisch-epidemiologische Untersuchungen. Forschungsbericht Asbest. . Bonn; Schriftenreihe des Hauptverbandes der gewerblichen Berufsgenossenschaften e.V 1978: 39-91
• 9 Woitowitz H J, Krieger H G, Woitowitz R H. Berufliche Asbeststaubexposition und obstruktive broncho-pulmonale Erkrankungen.  Arbeitsmed Sozialmed Präventivmed. 1978;  13 210-215
• 10 Lohrer W. Umweltbelastung, Emissionsquellen: Berichte 7/80. Luftqualitätskriterien. Umweltbelastung durch Asbest und andere faserige Feinstäube. Umweltbundesamt.  Berlin; E. Schmidt Verlag 1980: 115-174
• 11 Woitowitz H J, Woitowitz R H, Thürauf J. et al .Arbeitsmedizinische Längsschnittuntersuchungen zur Bedeutung chronisch inhalativer Belastungen für das broncho-pulmonale System: Ergebnisse von Arbeitnehmern der Asbestindustrie. In: DFG-Forschungsbericht „Chronische Bronchitis”, Teil 2.  Boppard; Boldt 1981: 176-213
• 12 Rödelsperger K, Woitowitz H J. Asbeststaubgefährdung in Bremsendiensten Arbeitsmedizinisch epidemiologische Untersuchungen über Asbestinhalationsfolgen bei Arbeitnehmern in Bremsendiensten nach langjähriger Exposition. Reihe: Forschungsberichte der Bundesanstalt für Arbeitsschutz. Nr. Fb 631.  Bremerhaven; Wirtschaftsverlag NW 1991: 1-72
• 13 Woitowitz H J, Rödelsperger K. Baustellenarbeitsplätze als Emissionsquellen der Umweltbelastung mit Asbestzementfeinstaub. Staub-Reinhalt.  Luft. 1980;  40 143-144
• 14 Donaldson K, Tran C L. Inflammation, caused by Particles and Fibers.  Inhal Toxicol. 2002;  14 5-27
• 15 Greim H. Toxicity of Fibers and Particles – Report of the Workshop held in Munich, Germany, Oct. 26–27, 2000.  Inhal Toxicol. 2002;  19 5-27
• 16 Thielmann H W. Persönliche Mitteilung, DKFZ Heidelberg. 08.04.2010