Studienendpunkte beim
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Interdisziplinäre Aspekte[*]
Clinical Trial Endpoints in alpha-1-Antitrypsin
Deficiency: Interdisciplinary AspectsG. Steinkamp1
, T. Köhnlein2
, J. Ley-Zaporozhan3
, K. Wegscheider4
, R. Buhl5
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) ist eine seltene Unterform der
chronisch obstruktiven Lungenerkrankung. In Deutschland sind bisher nur rund
800 Patienten im Alpha-1-Register erfasst, während man insgesamt mit rund
8000 Betroffenen rechnet. Klinische Studien zum Wirksamkeitsnachweis der
AAT-Substitutionstherapie gestalten sich nicht nur wegen der geringen Zahl
potentieller Studienteilnehmer schwierig. Wie in aktuellen COPD-Studien
erwiesen sich klassische Lungenfunktionsparameter, vor allem die
FEV1, auch beim AATM als unzureichend, um statistisch signifikante
Behandlungsvorteile nachzuweisen. In der vorliegenden Arbeit werden bekannte
ebenso wie potenzielle zukünftige Studienendpunkte erläutert und
diskutiert. Neue Zielparameter kommen vor allem aus dem Bereich der Bildgebung.
So erlaubt eine softwaregestützte Analyse der Lungendichte eine
Quantifizierung des Ausmaßes des Emphysems. In der EXACTLE-Studie erwies
sich diese CT-Densitometrie des Thorax als sensitiv zur Beurteilung der
Emphysemprogression über 2 bis 3 Jahre. Die Magnetresonanztomografie (MRT)
kann ergänzend funktionelle Informationen über Perfusion, Ventilation
und Atemdynamik liefern. Multizentrische, plazebokontrollierte Studien zur
Therapie des AATM werden zukünftig wahrscheinlich eher mit neuen
Zielparametern der Bildgebung durchgeführt als mit der FEV1 als
primärem Endpunkt. Zusätzlich in Betracht kommen die
Diffusionskapazität und zusammenfassende Indizes wie der BODE-Index, der
beim Emphysem mit der Mortalität korreliert.
Abstract
Patients with alpha-1-antitrypsin deficiency (AAD) represent a small
subgroup of subjects with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Only
about 800 patients are registered in the German AAD registry, so that about
90 % of the estimated 8000 afflicted individuals have not yet
been diagnosed. Clinical trials to demonstrate the efficacy of
alpha-1-antitrypsin augmentation therapy are difficult not only due to the
small number of potential participants. As in recent COPD trials,
FEV1 and other standard respiratory function parameters have failed
to demonstrate statistically significant differences between treatment groups.
The present article reviews and discusses both established and potentially new
study endpoints. Novel parameters emerge within the field of diagnostic
imaging. IT-supported analysis of lung density allows to quantify the extent of
emphysema. The EXACTLE trial has shown that CT densitometry is able to document
the progression of emphysema over 2 to 3 years. Magnetic resonance imaging
(MRI) can serve as an adjunct to assess lung perfusion, ventilation, and
breathing dynamics. In the future, prospective multi-centre studies will rather
use imaging endpoints than classical respiratory function measurements such as
FEV1. In addition, diffusion capacity and combined endpoints such as
the BODE index, which correlates with mortality in COPD, should be
considered.
1 Referate beim Symposium der Talecris Biotherapeutics GmbH
anlässlich des 51. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für
Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. am 17. März 2010 in
Hannover.
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1 Referate beim Symposium der Talecris Biotherapeutics GmbH
anlässlich des 51. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für
Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. am 17. März 2010 in
Hannover.
Prof. Dr. med. Roland Buhl
Universitätsklinikum Mainz III. Medizinische
Klinik, Schwerpunkt Pneumologie