Studienendpunkte beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel:
Interdisziplinäre Aspekte[*]

Zusammenfassung

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) ist eine seltene Unterform der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung. In Deutschland sind bisher nur rund 800 Patienten im Alpha-1-Register erfasst, während man insgesamt mit rund 8000 Betroffenen rechnet. Klinische Studien zum Wirksamkeitsnachweis der AAT-Substitutionstherapie gestalten sich nicht nur wegen der geringen Zahl potentieller Studienteilnehmer schwierig. Wie in aktuellen COPD-Studien erwiesen sich klassische Lungenfunktionsparameter, vor allem die FEV₁, auch beim AATM als unzureichend, um statistisch signifikante Behandlungsvorteile nachzuweisen. In der vorliegenden Arbeit werden bekannte ebenso wie potenzielle zukünftige Studienendpunkte erläutert und diskutiert. Neue Zielparameter kommen vor allem aus dem Bereich der Bildgebung. So erlaubt eine softwaregestützte Analyse der Lungendichte eine Quantifizierung des Ausmaßes des Emphysems. In der EXACTLE-Studie erwies sich diese CT-Densitometrie des Thorax als sensitiv zur Beurteilung der Emphysemprogression über 2 bis 3 Jahre. Die Magnetresonanztomografie (MRT) kann ergänzend funktionelle Informationen über Perfusion, Ventilation und Atemdynamik liefern. Multizentrische, plazebokontrollierte Studien zur Therapie des AATM werden zukünftig wahrscheinlich eher mit neuen Zielparametern der Bildgebung durchgeführt als mit der FEV₁ als primärem Endpunkt. Zusätzlich in Betracht kommen die Diffusionskapazität und zusammenfassende Indizes wie der BODE-Index, der beim Emphysem mit der Mortalität korreliert.

Abstract

Patients with alpha-1-antitrypsin deficiency (AAD) represent a small subgroup of subjects with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Only about 800 patients are registered in the German AAD registry, so that about 90 % of the estimated 8000 afflicted individuals have not yet been diagnosed. Clinical trials to demonstrate the efficacy of alpha-1-antitrypsin augmentation therapy are difficult not only due to the small number of potential participants. As in recent COPD trials, FEV₁ and other standard respiratory function parameters have failed to demonstrate statistically significant differences between treatment groups. The present article reviews and discusses both established and potentially new study endpoints. Novel parameters emerge within the field of diagnostic imaging. IT-supported analysis of lung density allows to quantify the extent of emphysema. The EXACTLE trial has shown that CT densitometry is able to document the progression of emphysema over 2 to 3 years. Magnetic resonance imaging (MRI) can serve as an adjunct to assess lung perfusion, ventilation, and breathing dynamics. In the future, prospective multi-centre studies will rather use imaging endpoints than classical respiratory function measurements such as FEV₁. In addition, diffusion capacity and combined endpoints such as the BODE index, which correlates with mortality in COPD, should be considered.

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1 Referate beim Symposium der Talecris Biotherapeutics GmbH anlässlich des 51. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. am 17. März 2010 in Hannover.