Osteosarkome bei Kindern und Jugendlichen

Einleitung

Die Prognose des Osteosarkoms war bis in die 1970er Jahre außerordentlich ungünstig: Trotz ablativer Operationstechniken verstarben mehr als 80 % aller Patienten wenige Jahre nach Diagnosestellung an einer disseminierten Metastasierung. Dies führte zu therapeutischem Nihilismus („Operieren wir nicht, sterben die Patienten. Operieren wir, sterben die Patienten auch.”) und zu operativen Strategien, die eine ablative Therapie (Amputation der befallenen Extremität) erst nach mehrmonatiger Verzögerung empfahlen, um abzuwarten, ob sich in diesem Zeitraum lebensbegrenzende Lungenmetastasen entwickelten.

In den vergangenen 30 Jahren hat sich diese Situation grundlegend geändert: Heute überleben etwa 60 – 70 % aller Patienten mit primär lokalisierten Osteosarkomen, dank multimodaler, interdisziplinärer Therapiekonzepte. Fortschritte der Operationstechniken erlauben darüber hinaus meist ein extremitätenerhaltendes Vorgehen. Die Therapie im Rahmen prospektiver, multizentrischer Studien ist anerkannter Therapiestandard [1] [2] [3] [4].

Definition

Osteosarkome, die häufigsten primären malignen Knochentumore, stammen von unreifen, proliferierenden mesenchymalen Vorläuferzellen ab und produzieren Osteoid bzw. unreife Knochenmatrix. Sie sind meist hochmaligne Tumoren mit einer ausgeprägten Metastasierungstendenz, insbesondere hämatogen in die Lunge.

Die WHO-Klassifikationen der Knochentumore und der Osteosarkome sowie deren TNM-Stadieneinteilung sind in Tab. [1] – [3] dargestellt.

Tabelle 1 WHO-Klassifikation der Knochentumoren mod. nach 1. Histogenese benigne niedrigmaligne (Grad 1, 2) hochmaligne (Grad 3) Bindegewebe nichtossifizierendes Fibrom (NOF)Riesenzelltumor Fibrosarkom Grad 1 + 2 Fibrosarkom Grad 3malignes fibröses Histiozytom (MFH) Knorpel kartilaginäre ExostoseEnchondromChondroblastomChondromyxoidfibrom zentrales Chondrosarkom Grad 1 + 2peripheres Chondrosarkomperiosteales ChondrosarkomKlarzellchondrosarkom zentrales Chondrosarkom Grad 3dedifferenziertes Chondrosarkommesenchymales Chondrosarkom Knochen OsteomOsteoidosteomOsteoblastom parosteales (= parossales) Osteosarkomperiosteales OsteosarkomLow-Grade-central-Osteosarkom zentrales (medulläres; klassisches) OsteosarkomHigh-Grade-Surface-Osteosarkomkleinzelliges Osteosarkomteleangiektatisches Osteosarkom Gefäß HämangiomLymphangiom Hämangioendotheliom Grad 1 + 2Hämangioperizytom Grad 1 + 2 Angiosarkom Nerven Neurofibrom Neurofibrosarkom Chorda dorsalis Chordom unbekannt (neuroektodermal?) Adamantinom der langen Knochen Familie der Ewing-Tumorenperipherer neuroektodermaler Tumor (PNET) tumorähnliche Läsionen einfache (juvenile) Knochenzysteaneurysmatische Knochenzyste (AKZ)fibröse Dysplasie (Jaffe-Lichtenstein)M. Paget des Knochens (Ostitis deformans)

Tabelle 2 WHO-Klassifikation der Osteosarkome mod. nach 1. Lokalisation im Knochen Subtyp Häufigkeit Malignität zentral konventionellosteoblastischfibroblastischchondroblastisch 80 – 90 % hoch teleangiektatisch hoch kleinzellig 1 – 4 % hoch niedrigmalignezentral 1 – 2 % niedrig juxtakortikal hochmalignes Oberflächenosteosarkom < 1 % hoch periostal 2 % intermediär parosteal 5 % i. d. R. niedrig extraossär 2 % i. d. R. hoch sekundär 8 % i. d. R. hoch

Tabelle 3 TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung der Knochentumoren mod. nach 1 5. Primärtumor (T) TX: Die Minimalerfordernisse zur Beurteilung des Primärtumors sind nicht erfüllt. T0: Kein Anhalt für einen Primärtumor. T1: Größte Tumorausdehnung ≤ 8 cm. T2: Größte Tumorausdehnung > 8 cm T3: Diskontinuierliche Tumoren in der primär befallenen Knochenregion. Regionäre Lymphknoten (N) NX: Die Minimalerfordernisse zur Beurteilung der regionären Lymphknoten sind nicht erfüllt. N0: Kein Anhalt für Befall regionärer Lymphknoten. N1: Befall regionärer Lymphknoten. Fernmetastasen (M) MX: Die Minimalerfordernisse zur Beurteilung von Fernmetastasen sind nicht erfüllt. M0: Kein Anhalt für Fernmetastasen. M1: Fernmetastasen vorhanden.M1a: LungeM1b: andere Fernmetastasen Histopathologisches Grading GX: Die Minimalerfordernisse für das Grading sind nicht erfüllt. G1: Gut differenziert. G2: Mäßig differenziert. G3: Schlecht differenziert. G4: Undifferenziert. Stadium Stadium IA T1 N0 M0 G1,2 (niedrig-maligne) Stadium IB T2 N0 M0 G1,2 (niedrig-maligne) Stadium IIA T1 N0 M0 G3,4 (hoch-maligne) Stadium IIB T2 N0 M0 G3,4 (hoch-maligne) Stadium III T3 N0 M0 jedes G Stadium IVA jedes T N0 M1a jedes G Stadium IVB jedes T N1 jedes M jedes G jedes T jedes N M1b jedes G

Literatur

• 1 Fletcher C DM, Unni K, Mertens K. WHO-Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon: IARC Press; 2002
• 2 Bielack S, Machatschek J N, Flege S, Jürgens H. Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities.  Expert Opin Pharmacother. 2004;  5 243-1256
• 3 Kim H J, Chalmers P N, Morris C D. Pediatric osteogenic sarcoma.  Curr Opin Pediatr. 2010;  22 61-66
• 4 Hogendoorn P C, Athanasou N, Bielack S et al. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.  Ann Oncol. 2010;  21 204-213
• 5 Sobin L H, Wittekind C. UICC TNM Classification of Malignant Tumours. 6th ed. New York: Wiley; 2002
• 6 Bielack S, Kempf-Bielack B, Delling G et al. Prognostic factors in high grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1.702 patients treated on Neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group Protocols.  J Clin Oncol. 2002;  20 776-790
• 7 Kager L, Zoubek A, Pötschger U et al. Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols.  J Clin Oncol. 2003;  21 2011-2018
• 8 Huvos A. Bone tumors: diagnosis, treatment and prognosis, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1991
• 9 Salzer-Kuntschik M, Brand G, Delling G. Bestimmung des morphologischen Regressionsgrades nach Chemotherapie bei malignen Knochentumoren.  Pathologie. 1983;  4 135-141
• 10 Bielack S, Kempf-Bielack B, Schwenzer D et al. Neoadjuvante Therapie des lokalisierten Osteosarkoms der Extremitäten.  Klin Pädiatr. 1999;  211 260-270
• 11 Goorin A, Harris M, Bernstein M et al. Phase II/III trial of etoposide and high-dose ifosfamide in newly diagnosed metastatic osteosarcoma: A pediatric oncology group trial.  J Clin Oncol. 2002;  20 426-433
• 12 Marina N, Bielack S, Whelan J et al. International collaboration is feasible in trials for rare conditions: The EURAMOS experience.  Cancer Treat Res. 2010;  152 339-353
• 13 Widemann B C, Balis F M, Kempf-Bielack B et al. High-dose methotrexate-induced nephrotoxicity: incidence in osteosarcoma. Patients, treatment and outcome.  Cancer. 2004;  100 2222-2232
• 14 Goorin A M, Schwartzentruber D J, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651.  J Clin Oncol. 2003;  21 1574-1580
• 15 Rosen G, Caparros B, Huvos A G et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma: Selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy.  Cancer. 1982;  49 1221-1230
• 16 Enneking W E, Spanier S S, Goodmann M A. A system for the surgical staging of musculo-skeletal tumors.  Clin Orthop. 1980;  153 106-120
• 17 Abed R, Grimer R. Surgical modalities in the treatment of bone sarcoma in children.  Cancer Treat Rev. 2010;  36 342-347
• 18 Bielack S, Jürgens H, Jundt G et al. Osteosarcoma: The COSS Experience.  Cancer Treat Res. 2010;  152 289-308
• 19 Machak G N, Tkachv S I, Solovyev Y N et al. Neoadjuvant Chemotherapy and Local Radiotherapy for High-Grade Osteosarcoma of the Extremities.  Mayo Clin Proc. 2003;  78 147-155
• 20 DeLaney T F, Park L, Goldberg S I et al. Radiotherapy for local control of osteosarcoma.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;  61 492-498
• 21 Anderson P. Samarium for osteoblastic bone metastases and osteosarcoma.  Expert Opin Pharmacother. 2006;  7 1475-1486
• 22 Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M et al. Postrelapse survival in osteosarcoma of the extremities: prognostic factors for long-term survival.  J Clin Oncol. 2003;  21 710-715
• 23 Kempf-Bielack B, Bielack S, Jürgens H et al. Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS).  J Clin Oncol. 2005;  23 559-568
• 24 Lewis I J, Nooij M A, Whelan J et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: A randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup.  J Natl Cancer Inst. 2007;  99 112-128
• 25 Hillmann A, Hoffmann C, Gosheger G et al. Malignant tumor of the distal part of the femur or the proximal part of the tibia: endoprosthetic replacement or rotationplasty. Functional outcome and quality of life measurements.  J Bone Joint Surg Am. 1999;  81 462-468
• 26 Muller C R, Smeland S, Bauer H C et al. Interferon-alpha as the only adjuvant treatment in high-grade osteosarcoma: long term results of the Karolinska Hospital series.  Acta Oncol. 2006;  44 475-480
• 27 Meyers P A, Schwartz C L, Krailo M et al. Osteosarcoma: a randomized, prospective trial of the addition of ifosfamide and/or muramyl tripeptide to cisplatin, doxorubicin, and high-dose methotrexate.  J Clin Oncol. 2005;  23 2004-2011
• 28 Meyers P A, Schwartz C L, Krailo M et al. Osteosarcoma: The addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival. A report from the Children’s Oncology Group.  J Clin Oncol. 2008;  26 633-638
• 29 Kager L, Pötschger U, Bielack S. Review of mifamurtide in the treatment of patients with osteosarcoma.  Ther Clin Risk Manag. 2010;  6 279-286
• 30 Scotlandi K, Picci P, Kovar H. Targeted therapies in bone sarcomas.  Curr Cancer Drug Targets. 2009;  9 843-853