Total Synthesis of (+)-Brefeldin C Utilizing Aza-Claisen Rearrangement

Abstract

The total synthesis of (+)-brefeldin C was accomplished. An asymmetric aza-Claisen rearrangement developed by our laboratory was employed to construct the C-4 and C-5 stereogenic centers of (+)-brefeldin C as a key step.

Key words

aza-Claisen rearrangement - amide enolate - asymmetric synthesis - brefeldin C - natural product synthesis

References and Notes

• 1a Tsunoda T. Sakai M. Sasaki O. Sako Y. Hondo Y. Itô S. Tetrahedron Lett.  1992,  33:  1651 
• 1b Tsunoda T. Tatsuki S. Shiraishi Y. Akasaka M. Itô S. Tetrahedron Lett.  1993,  34:  3297 
• 2a Itô S. Tsunoda T. Pure Appl. Chem.  1994,  66:  2071 
• 2b Tsunoda T. Ozaki F. Shirakata N. Tamaoka Y. Yamamoto H. Itô S. Tetrahedron Lett.  1996,  37:  2463 
• 2c Tsunoda T. Nishii T. Yoshizuka M. Yamasaki C. Suzuki T. Itô S. Tetrahedron Lett.  2000,  41:  7667 
• 2d Nishii T. Suzuki S. Yoshida K. Arakaki K. Tsunoda T. Tetrahedron Lett.  2003,  44:  7829 
• 2e Yu S. Pan X. Lin X. Ma D. Angew. Chem. Int. Ed.  2005,  44:  135 
• 2f Yu S. Pan X. Ma D. Chem. Eur. J.  2006,  12:  6572 
• 2g Li W. Schlecker A. Ma D. Chem. Commun.  2010,  46:  5403 
• 3 Sunagawa M. Ohta T. Nozoe S. Heterocycles  1979,  13:  267 
• 4a Haerri E. Loeffler W. Sigg HP. Staehelin H. Tamm C. Helv. Chim. Acta  1963,  46:  1235 
• 4b Betina V. Drobnica L. Nemec P. Zemanova M. J. Antibiot.  1964,  17:  93 
• 4c Takatsuki A. Yamaguchi I. Tamura G. Misato T. Arima K. J. Antibiot.  1969,  22:  442 
• 4d Tamura G. Ando K. Suzuki S. Takatsuki A. Arima K. J. Antibiot.  1968,  21:  161 
• 4e Misumi Y. Misumi Y. Miki K. Takatsuki A. Tamura G. Ikehara Y. J. Biol. Chem.  1986,  261:  11398 
• 5 Zeeh J.-C. Zeghouf M. Grauffel C. Guibert B. Martin E. Dejaegere A. Cherfils J. J. Biol. Chem.  2006,  281:  11805 
• 6a Schreiber SL. Meyers HV. J. Am. Chem. Soc.  1988,  110:  5198 
• 6b Hatakeyama S. Osanai K. Numata H. Takano S. Tetrahedron Lett.  1989,  30:  4845 
• 6c Archambaud S. Aphecetche-Julienne K. Guingant A. Synlett  2005,  139 
• 6d Archambaud S. Legrand F. Aphecetche-Julienne K. Collet S. Guingant A. Evain M. Eur. J. Org. Chem.  2010,  1364 
• For a synthesis of a lactam analogue of BFC, see:
• 6e Förster S. Helmchen G. Synlett  2008,  831 
• 7a Blakemore PR. Cole WJ. Kocienski PJ. Morley A. Synlett  1998,  26 
• 7b Blakemore PR. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  2002,  2563 
• 8 Similar strategy for construction of C4 and C5 stereogenic centers using sigmatropic rearrangement has been reported, see: Tomooka K. Ishikawa K. Nakai T. Synlett  1995,  901 
• 9 Salomon RG. Ghosh S. Zagorski MG. Reitz M. J. Org. Chem.  1982,  47:  829 
• 10a Tsunoda T. Otsuka J. Yamamiya Y. Itô S. Chem. Lett.  1994,  539 
• 10b Tsunoda T. Yamamiya Y. Kawamura Y. Itô S. Tetrahedron Lett.  1995,  36:  2529 
• 11 For a review of Birch reaction. see: Rabideau PW. Marcinow Z. Org. React.  1992,  42:  1 
• 12a Dess DB. Martin JC. J. Org. Chem.  1983,  48:  4155 
• 12b Dess DB. Martin JC. J. Am. Chem. Soc.  1991,  113:  7277 
• 13 Inanaga J. Hirata K. Saeki H. Katsuki T. Yamaguchi M. Bull. Chem. Soc. Jpn.  1979,  52:  1989 

14

(+)-Brefeldin C
[α]_D ^¹9 +119.8 (c 1.00, CHCl₃) {lit.^6d [α]_D ^²0 +121 (c 0.07, MeOH)}. ^¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ = 7.38 (dd, J = 15.6, 3.0 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J = 15.6, 1.92 Hz, 1 H), 5.73 (ddd, J = 15.1, 10.4, 4.7 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1 H), 4.86 (dqd, J = 10.8, 6.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.10 (br d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.25 (quin, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.03-1.98 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 3 H), 1.76-1.51 (m, 6 H), 1.41-1.35 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.98-0.92 (m, 1 H). ^¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 166.3, 152.0, 136.3, 130.3, 117.3, 76.0, 71.7, 54.0, 46.9, 35.1, 34.1, 31.9, 31.8, 26.8, 25.2, 20.9. IR (ATR): 3406, 2933, 1713 cm^-¹. MS (CI): m/z = 265 [M + H]⁺, 247 (base peak), 201. HRMS (CI): m/z [M + H]⁺ calcd for C₁₆H₂₅O₃: 265.18036; found: 265.1789.