Hereditäres Mammakarzinom: BRCA1, BRCA2 und BRCA3

Genetische Grundlagen

Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, beträgt bei Frauen in Deutschland bis zum 70. Lebensjahr bei unbelasteter Familienanamnese etwa 10 %. In etwa 5 % aller Brustkrebsfälle handelt es sich um eine genetische vererbbare Form, bei der eine Veränderung im Genom der Patientin die Ursache der Erkrankung ist. 

In etwa 50 % aller hereditären Mammakarzinome lassen sich heterozygote Mutationen in den autosomal-dominant vererbten Genen BRCA1 („breast cancer gene“) oder BRCA2 nachweisen. Ungefähr 5 % stehen im Zusammenhang mit Mammakarzinom-assoziierten Syndromen. Für die restlichen 45 % ist der genaue genetische Hintergrund bisher unbekannt. Es werden u. a. kombiniert polygene Varianten verantwortlich gemacht, oder es lassen sich seltene Mutationen in niedrig penetranten Genen wie ATM, CHEK2, BRIP1 und PALB2 nachweisen [1] [2] . 

Im April 2010 haben deutsche Wissenschaftler jedoch entscheidend zur weiteren Aufklärung der genetischen Ursachen des hereditären Mamma- und Ovarialkarzinoms durch die Entdeckung eines weiteren hoch penetranten Gens beigetragen: RAD51C oder BRCA3. Pathogene Mutationen wurden in 480 BRCA1- und BRCA2-negativen Individuen aus Familien mit erblichen Mamma- und Ovarialkarzinomen nachgewiesen. Dies entspricht einer Inzidenz von ca. 2 %. Bei reinen, hereditären, BRCA1- und -2- negativen Mammakarzinomfamilien wurden BRCA3-Mutationen allerdings sehr viel seltener, lediglich in 0,3 %, nachgewiesen [3]. 

Interessanterweise spielen alle bislang entdeckten Brustkrebs­gene, sowohl die Gene BRCA1, BRCA2 und BRCA3, mit hoher Penetranz als auch die Gene ATM, CHK2, BRIP1 und PALB2 mit intermediärer Penetranz eine essentielle Rolle in der genomischen Stabilität von Zellen und sind an DNA Reparaturvorgängen beteiligt ([Abb. 1]). 

Abb. 1 DNA Reparatur durch homologe Rekombination (HR Pathway).

Literatur

• 1 Kiechle M, Meindl A. Das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom.  Geburtsh Frauenheilk. 2006;  66 1-4
• 2 German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer . Comprehensive analysis of 989 patients with breast or ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutation profiles and frequencies fort he German population.  Int J Cancer. 2002;  97 472-480
• 3 Meindl A, Hellebrand H, Wiek C et al. Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene.  Nat Genet. 2010;  42 410-414