Rolle der humanen glatten Atemwegsmuskelzellen (HASMCs) für die chronische Atemwegsinflammation – mögliches therapeutisches Potential von Endothelin-Rezeptorantagonisten

Hintergrund: TNFα ist entscheidend an der Etablierung von chronischen Entzündungen in den Atemwegen beteiligt. Es gibt Hinweise darauf, dass die TNFα-induzierte Expression von inflammatorischen Genen abhängig von Endothelin-1 (ET-1) ist [Thorax, 2009, 64:1044–52].

Ziel: Untersuchungen zur Bedeutung der HASMCs auf die chronische Entzündungsreaktion in den Atemwegen sowie der anti-inflammatorischen Eigenschaften von Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan (inhibiert ET-A- und ET-B-Rezeptor) im Vgl. zu Ambrisentan (selektiv für ET-A-Rezeptor).

Methoden: Durchführung von basalen und TNFα-induzierten Genexpressionsanalysen an kultivierten HASMCs (n=4) mit der Agilent Whole Genome Oligo Microarray Technik (40.000 Gene) in An- und Abwesenheit von Bosentan oder Ambrisentan sowie anschließende Verifizierung spezifischer Asthma-, COPD- und/oder IPF-relevanter inflammatorischer Gene via qRT-PCR (n=5).

Ergebnisse: TNFα induziert eine zwei- bis hundertfache Expression von 5.232±327 Genen im Vgl. zur Kontrolle. Davon wurden 8 CCL- und 8 CXCL-Chemokine, 6 Interleukine, G-CSF und GM-CSF ausgewählt. Bosentan und Ambrisentan (je 10^–6 M) hemmen die TNFα-induzierte Expression von CCL2, CCL5, CCL7, CCL8, CCL19, CCL20, CX3CL1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL6, CXCL10, IL-6, IL-7 und IL-23A (p<0,05 vs. TNFα). Darüber hinaus zeigt sich ein signifikanter Unterschied in der Hemmung zwischen Bosentan und Ambrisentan für CCL2, CXCL10 und IL23A (p<0,05).

Diskussion: HASMCs sind an der Etablierung von chronischen Entzündungsprozessen beteiligt. Endothelin-Rezeptorantagonisten haben anti-inflammatorische Eigenschaften und könnten daher in frühen Stadien von chronisch-inflammatorischen Lungenerkrankungen eingesetzt werden, um der Etablierung von Entzündungsprozessen entgegenzuwirken. Die Wirkung von Bosentan und Ambrisentan ist genspezifisch unterschiedlich.