Systembiologische Analyse der Legionella pneumophila-induzierten microRNA-Expression in humanem Alveolarepithel

Legionella pneumophila ist ein häufiger atypischer Erreger schwerer Pneumonie. Der intrazelluläre Erreger manipuliert alveoläre Epithelzellen und Makrophagen durch direkte Eingriffe in die zellautonome Immunität. microRNA (miRNA) wurden in den letzten Jahren als wichtige zelluäre Regulationseben ähnlich den Transkriptionsfaktoren erkannt und haben klinisches Potential als Biomarker und ggf. therapeutische Zielstrukturen. Über ihre Bedeutung in der Pneumonie ist bisher nichts bekannt.

Humane Alveolarepithelzellen wurden mit L. pneumophila Corby infiziert. Von den mit einem qPCR-Array untersucht 670 miRNAs wurden 76 deutlich hoch- bzw. runterreguliert. Besonders prominent war die Expressionssteigerung der miRNA-146a. Eine bioinformatische Analyse sagt für diese miRNA mehrere Ziel-RNAs aus der angeborenen Immunität voraus. Die Induktion der miRNA-146a erfolgt auch durch aufgereinigtes bakterielles Flagellin, aber nicht durch eine Flagellin-defiziente Bakterienmutante. Weiterhin wurden durch die Legionellen-Infektion Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK) aktiviert und es erfolgte eine Phosphorilierung und Acethylierung der Histone H3 und H4 am Promoter der miRNA-146a. Eine pharmakologische Inhibition der Kinasen oder der Histonacethylasen (HAT)reduzierte die Expression der MicroRNA.

Zusammenfassend kommt es bei der Legionellen-Infektion zu einer Flagellin-, MAPK- und HAT-abhängigen induktion von miRNAs. Durch systembiologische Modellierung konnte ein prädiktives kinetisches Modell der Legionellen-induzierten Expression der miRNA-146a erstellt werden.

Diese Arbeit wurde von der DFG (SFB/TR-84, TP C1) und dem BMBF (Forsys Partner „Systems Biology of lung Inflammation“) unterstützt.