Molekulare Pathogenese der Nephronophthise: Nephrozystin 4 reguliert die Aktivität des Hippo-Signalweges

Trotz bedeutender molekulargenetischer Fortschritte zum Verständnis der Nephronophthise (NPH) ist die zelluläre Funktion der NPH-Proteine weitgehend unklar. Im Gegensatz zur polyzystischen Nierenerkrankungen sind die Nieren von NPH-Patienten eher klein; die Zysten finden sich am kortikomedullären Übergang und eine tubuläre Atrophie ist richtungsweisend. In den letzten Jahren wurde der Hippo-Signalweg als zentrale Signalkaskade bei der Regulation der Organgröße und der dabei wichtigen Balance aus Zellproliferation und Apoptose beschrieben. Am Ende des Hippo-Signalwegs stehen die Zielproteine Yap und Taz, die die Aktivität verschiedener Transkriptionsfaktoren kontrollieren und so Proliferation fördern. Hier identifizierten wir NPHP4 als Inhibitor des Hippo-Signalwegs.

Wir identifizierten Lats1, eine zentrale Kinase des Hippo-Signalweges, als Interaktionspartner von NPHP4. Mittels Ko-Immunopräzipitationen, Luziferase-Assays, qPCR, Proliferations-Assays sowie RNAi-Experimenten untersuchten wir den Einfluss von NPHP4 auf den Hippo-Signalweg und die Regulation von Proliferation.

NPHP4 interagiert mit Lats und verhindert somit die Bindung der Kinase Lats an ihr Substrat, das Hippo-Zielprotein Taz. Dies führt zur verminderten Phosphorylierung und zur verstärkten nukleären Lokalisation von Taz. Im Zellkern induziert Taz proliferationsfördernde Zielgene. Analog zum Knockdown von Taz resultiert der Knockdown von NPHP4 in verminderter Proliferation von renalen Tubulusepithelzellen und von Tumorzellen.

Über eine Inhibition des Hippo-Signalweges trägt NPHP4 zur Aktivierung von Taz und somit zur Aufrechterhaltung von Proliferation bei. Das Fehlen dieser Aktivierung von Taz und damit die unzureichende Proliferation in renalen Tubuluszellen könnte zum Phänotyp der Nephronophthise beitragen. Passend zu unseren aktuellen Befunden zeigt der bereits publizierte Taz-Knockout im Mausmodell einen Nephronophthise-ähnlichen Phänotyp. Der Hippo-Pathway kann somit zum Verständnis zystischer Nierenerkrankungen wesentlich beitragen.

Hippo-Pathway - Nephronophthise - Niereninsuffizienz - Proliferation - Zysten