Seneszenz-assoziierte Polymorphismen gehen bei transplantierten Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Mortalitätsrisiko einher

Patienten nach Nierentransplantation haben eine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Mortalität. Kardio- und zerebrovaskuläre Todesursachen tragen bei pädiatrischen Empfängern mit etwa 25% zur Gesamt-Mortalität bei. Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNPs) in einer nicht-kodierenden Region nahe der INK4/ARF-Seneszenz-Gene sind mit einer höheren kardiovaskulären Sterblichkeit in der Normalbevölkerung assoziiert.

Wir untersuchten 3 Seneszenz-assoziierte SNPs mit bekanntem Risiko-Allel und 1 SNP ohne Risiko-Allel in DNA-Proben von 2064 Nierentransplantat-Empfängern aus der Collaborative Transplant Study. Die Allelfrequenz von 688 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Todesursache wurde mit der von 1376 gematchten Kontrollen verglichen. Für eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation werden derzeit 84 Endothelzell-Kulturen aus humanen Nabelschnurvenen genotypisiert und auf ihr mRNA-Expressionsprofil hin untersucht.

Patienten mit kardiovaskulärer Todesursache waren signifikant häufiger homozygot für das jeweilige Risiko-Allel in den 3 untersuchten SNPs mit bekanntem Risiko-Allel (Tabelle 1). Die Allelfrequenz für den SNP ohne bekanntes Risiko-Allel war in den beiden Gruppen gleich.

Die Genotypisierung von Endothelzellen ergab für den SNP #3 eine Allelfrequenz von 19,1% Homozygoten für das Risiko-Allel, 30,9% Homozygoten für das Nicht-Risiko-Allel und 50% Heterozygoten. Damit ergibt sich eine der Kontrollgruppe vergleichbare Verteilung.

Unsere Daten sind im Einklang mit großen Kohortenstudien, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Mortalitätsrisiko bei Individuen mit Vorliegen bestimmter Seneszenz-assoziierter SNPs nachweisen können. Interessanterweise bestätigt sich diese Assoziation selbst in einer Patientengruppe, die eine besonders hohe Wahrscheinlichkeit hat, an einer kardiovaskulären Todesursache zu versterben.

Tabelle 1: Prozentsatz der Patienten, die entweder homozygot oder heterozygot für das Risiko- oder Nicht-Risiko-Allel sind. Die Auswertung erfolgte mit dem Fisher's Exact Test.

	Homozygote für das Risiko-Allel		Homozygote für das Nicht-Risiko-Allel		Heterozygote		P-Wert
	CV Mortalitäts-Gruppe	Kontrollen	CV Mortalitäts-Gruppe	Kontrollen	CV Mortalitäts-Gruppe	Kontrollen
SNP #1	29.6%	24.5%	24.4%	25.8%	46.0%	49.7%	0.047
SNP #2	30.2%	23.6%	25.8%	26.3%	44.0%	50.0%	0.005
SNP #3	26.7%	20.7%	27.3%	28.9%	46.1%	50.3%	0.013

Nierentransplantation - Patienten-Überleben - Polymorphismen - kardiovaskuläre Komorbidität