Z Gastroenterol 2011; 49 - P251
DOI: 10.1055/s-0031-1285522

Der Sirtuin-Inhibitor Sirtinol hemmt effektiv das Wachstum von Pankreaskarzinomzellen in vitro und in vivo

P Hüsecken 1, O Ammerpohl 2, T Rose 3, JH Egberts 3, C Schafmayer 3, T Becker 3, H Kalthoff 4, B Schniewind 3
  • 1UKSH Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie, Kiel, Germany
  • 2Institut für Humangenetik, Kiel, Germany
  • 3UKSH Campus Kiel, Kiel, Germany
  • 4Sektion Molekulare Onkologie, Kiel, Germany

Einleitung: Histon-Deactylasen (HDAC) und Sirtuine regulieren durch epigenetische Mechanismen u.a. die zelluläre Proliferation und Apoptose.

Ziele: Chemische Inhibitoren dieser Substanzen wurden auf ihr anti-neoplastisches Potential hin untersucht.

Methodik: Mittels Affymetrix U133 Chip Analyse wurde an n=19 mikrodisseziierten Pankreaskarzinomgeweben, n=9 Pankreatitisgeweben und n=13 Pankreasnormalgeweben die differentielle mRNA Expression aller 18 Isoformen (HDAC1–11 + Sirtuine1–7) analysiert. In vitro wurden 6 verschiedene HDAC-Inhibitoren unterschiedlicher Spezifität (Phenylbutyrat, MS-275, M344, CBHA, SBHA, Sirtinol) hinsichtlich ihrer Zytotoxizität untersucht. Im Anschluss wurden Phenylbutyrat, MS-275 und Sirtinol im Vergleich zu Gemcitabin in einem xenogenen orthotopen SCID-bg Mausmodell analysiert.

Ergebnis: Die differentielle mRNA Expression der verschiedenen HDAC- und Sirtuin-Isoformen weicht in Pankreaskarzinomgewebe nicht signifikant von Normalgewebe ab. Alle getesteten Inhibitoren waren in Dosis-Eskalationsstudien für Pankreaskarzinomzellen im unterschiedlichen Ausmaß zytotoxisch, wobei in vitro Sirtinol (Sirtuin-Inhibitor) im Vergleich zu den anderen Substanzen 4-fach zytotoxischer war. Apoptoseinduktion wurde im Sinne von DNA-Fragmentation und PARP-Spaltung durch MS-275 und Sirtinol im Vergleich zu Gemcitabin deutlich ausgeprägter induziert. Nach 4 Wochen Therapie im orthotopen Tiermodell betrug das mittlere Tumorvolumen in der unbehandelten Maus 320mm3 (CI 95: 90,930), nach Gemcitabin-Behandlung 260mm3 (CI 95: 50,420), nach Phenylbutyrat 250mm3 (CI 95: 80,390), nach MS-275 110mm3 (CI 95: 70,110) und nach Sirtinol 100 mm3 (CI 95: 20,180). Die Ki-67 Proliferationsindices betrugen im Mittel 26% für Gemcitabin, 16% für MS-275 und 14% für Sirtinol. Das Ansprechen der orthotopen Tumore auf MS-275 und Sirtinol war signifikant (p<0,01) besser als auf Gemcitabin.

Schlussfolgerung: Obwohl die Expression der verschiedenen HDAC Isoformen auf mRNA-Ebene beim Pankreaskarzinom nicht dereguliert zu sein scheint, haben HDAC-Inhibitoren ein hohes zytotoxisches Potenial bei Pankraestumorzellen. Für den Sirtuin-Inhibitor Sirtinol konnte erstmals in vivo nachgewiesen werden, dass er einer Standardchemotherapie überlegen ist.