FATP4 verstärkt die Sensibilisierung gegenüber der Lipoapoptose durch eine verminderte Veresterung von Fettsäuren zu Plasmalogen

Gesättigte Fettsäuren schädigen Hepatozyten in der nicht-alkoholischen Fettleber (NASH), indem sie Apoptose induzieren. Es wurde gezeigt, dass Acyl-Co Inhibitoren die durch Palmitat induzierte Apoptose hemmen. Bislang ist die Funktion von FATP4 in der Leber unbekannt. Wir stellten die Hypothese auf, dass FATP4 als Acyl-Co Synthetase möglicherweise durch Veränderungen des Lipidstoffwechsels die Apoptose moduliert. Es wurde eine HUH-7 Zelllinie, die stabil FATP4 (F4) und GFP überexprimiert, generiert. Im Vergleich zu GFP waren F4 Zellen dreimal anfälliger für Apoptose, wenn diese durch Palmitat induziert wurde. Für beide Zelllinien war die Apoptose verstärkt, wenn diese in Methionin- und Cholin-freiem Medium kultiviert wurden. Dies deutet daraufhin, dass die Palmitat induzierte Apoptose auf die Phosphatidylcholin (PC) Synthese, welche Methionin und Cholin benötigt, angewiesen ist. Eine Behandlung mit Triacsin C hemmte signifikant die Apoptose beider Zelllinien. Daraus lässt sich auf eine Beteiligung von Acyl-CoA Synthetasen in der PC Synthese schließen. In GC/MS Analysen wiesen F4 Zellen mehr Ölsäure (18:1, n-9) als GFP Zellen (0,17±0,024 vs. 0,19±0,011 nmol/mg Protein für GFP und F4) auf. ESI/MS/MS Analysen zeigte eine Zunahme von Fettsäuren in PC-Spezies (0,47±0,013 vs. 0,54±0,002% für GFP und F4), insbesondere bei einfach gesättigten Fettsäuren und Alkyl-Fettsäuren (1,6±0,02 vs. 2,06±0,09 nmol/mg Protein für GFP und F4). Gleichzeitig nahm die Gesamt Plasmalogen Konzentration in F4 Zellen ab. (2,8±0,50 vs. 1,87±0,15 nmol/mg Protein für GFP und F4). Diese signifikante Abnahme wurde bei verschiedenen Plasmalogen Phosphatidylethanolamin Species gefunden. Unsere Ergebnisse zeigen eine vermehrte Inkorporation von 18:1 zu PC in FATP4 Zellen, begleitet von einer verminderten Veresterung von Fettsäuren zu Plasmalogen. Beide Vorgänge tragen zur erhöhten Sensibilität durch Palmitate induzierter Apoptose bei. Wir erbringen den neuartigen Nachweis für eine Sensibilisierung durch FATP4 in der Pamitat induzierten Apoptose mit reduzierter Plasmalogen Synthese. Die Peroxisomem-Dysfunktion und Lipoapoptose, reguliert durch FATP4 sind möglicherweise wichtig in der NASH Pathogenese, da die Serum Plasmalogen Konzentrationen von NASH Patienten erniedrigt sind.