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DOI: 10.1055/s-0031-1296722
Effect of 1-Acyl-5,6-dialkoxy-2-alkylthiobenzo[d]imidazoles on the Action Potential Duration and Isometric Contraction in Guinea Pig Atrium Activated by Carbachol and in Guinea Pig Heart Papillary Muscles
Publication History
Publication Date:
22 December 2011 (online)
Summary
Background: Studies have shown that some benzo[d]imidazole derivatives (1-(5,6-dimethoxy-2-methylthio-1Hbenzo[d]imidazol-1-yl)-1-ethanone (1), 1-(6-ethylthio-5H[1,3]dioxolo[4',5':4,5] benzo[d]imidazol-5-yl)-1-propanone (2), 1-(2-ethylthio-6,7-dihydro-1H[1,4]dioxino [2',3':4,5]benzo[d]imidazol-1-yl)-1-propanone (3) and 2,3,9,10-tetrahydro-8H [1,4]dioxino[2'',3'':4',5']benzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-10-one (4)) possess strong cardiotonic activity. The goal of this study was to investigate the effect of compounds 1-4 on the action potential (AP) duration and contractile force in guinea pig atrium activated by carbachol and in guinea pig heart papillary muscles.
Methods: The experiments were carried out on the guinea pig papillary muscles and atrium. Isometric contraction and transmembrane potential were recorded using a force transducer and standard microelectrode technique.
Results: Compounds 1–4 exerted a positive inotropic effect in a dose-dependent manner on the electrically driven left atrium and papillary muscles, more pronounced in atrium. In response to 1 µmol/L carbachol the AP duration at a 90 % repolarization in atrium shortened more than 70 %, the isometric contraction decreased to the similar level as well. Compounds 1 and 4 significantly antagonized the shortening of the AP duration induced by carbachol and increased it. Compound 1 abolished the reduction of isometric contraction as well. Derivative 3 significantly lengthened (31 ms) the AP duration at a 90 % repolarization in papillary muscles, while 1 and 4 failed to affect this index. The selective blockade of the rapid component of the delayed rectifier potassium current (IKr) by dl-sotalol (1 µmol/L) did not show the substantial influence on benzimidazole effects.
Conclusion: These findings support the hypothesis that the tested benzo[d] imidazole derivatives abolish the influence of carbachol on AP and the isometric contraction by inhibition of acetylcholine-activated potassium current (KACh) in guinea pig atrial myocytes and therefore may be beneficial for the prognosis of patients with advanced heart failure and atrial fibrillation.
Zusammenfassung
Einfluß von 1-Acyl-5,6-dialkoxy-2-alkylthiobenzo[d]imidazolen auf die Länge des Aktionspotentials und die isometrische Kontraktion im Carbachol-aktivierten Vorhof und in den Papillarmuskeln von Meerschweinchen
Hintergrund: Es wurde die Wirkung von Benzo[d]imidazol-Derivate (1-(5,6-Dimethoxy-2-methylthio-1H-benzo [d]imidazol-1-yl)-1-ethanon (1), 1-(6-Ethylthio-5H[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo [d]imidazol-5-yl)-1-propanon (2), 1-(2-Ethylthio-6,7-dihydro-1H[1,4]dioxino[2',3':4,5]benzo[d]imidazol-1-yl)-1-propanon (3) und 2,3,9,10-Tetrahydro-8H[1,4]dioxino[2'',3'':4',5']benzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-10-on (4)) auf die Kontraktionkraft und die Länge des Aktionpotentials (AP) an isolierten Papillarmuskeln und Vorhöfen von Meerschweinchen untersucht.
Methodik: Die Studien wurden an den Papillarmuskeln und am Vorhof von Meerschweinchen durchgeführt. Die isometrische Kontraktion und die transmembrane Spannung wurden mit Hilfe eines Kraftaufnehmers sowie einer Mikroelektroden-Standardmethode aufgezeichnet.
Ergebnisse: Die Verbindungen 1–4 zeigten an den elektrisch stimulierten linken Vorhöfen und Papillarmuskeln dosisabhängige, positiv inotrope Wirkung, die am Vorhof deutlicher ausgeprägt war. Unter Einwirkung von 1 µmol/L Carbachol verkürzte sich die Länge des AP an den Vorhöfen bei 90 % Repolarisation (AP90 ) auf mehr als 70 %; die isometrische Kontraktion nahm in ähnlichem Maße ab. Die Verbindungen 1 und 4 reduzierten signifikant die Wirkung von Carbachol und verlängerten somit die Länge des AP. Verbindung 3 verlängerte (31 ms) die Länge des AP an den Papillarmuskeln, während 1 und 4 hier keine Wirkung zeigten. Die selektive Blockade IKr mit dl-Sotalol (1 µmol/L) hatte keinen Einfluß auf die Wirkung der Benzo[d]imidazol-Derivate.
Schlußfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, daβ die untersuchten Benzo[d]imidazole den Einfluß von Carbachol auf AP und die isometrische Kontraktion durch Hemmung des durch Acetylcholin aktivierten Kalium-Stroms (KACh) in den Muskelzellen von Meerschweinchen aufhebt und daher bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und Kammerflimmern nützlich sein könnte.