Effect of Permeation Enhancers on Buccal Absorption

Summary

This paper reports an investigation on matrices based on the mucoadhesive polymers hydroxypropylmethylcellulose and sodium alginate, intended for sublingual administration of 1 mg lorazepam (LZ, 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, CAS 846-49-1). The effect of different amounts of three permeation enhancers, cetylpyridinium chloride (CPC), polyethoxylated castor oil (PCO) and polyethylene glycol dodecyl ether (PGDE) on LZ permeation from the matrices was investigated using three models: (a) cultured monolayer of human buccal epithelial cells; (b) hamster cheek pouch mucosa in vitro, and (c) buccal administration to rabbits in vivo. In the first two models the presence of promoters, except when present at the higher concentrations, increased the drug permeation rate. The permeation-reducing effect was rationalized on the basis of micellar complexation of the drug. In the living rabbit (c) model, only CPC at the highest tested concentration was moderately active, while in the cultured cell model activity differences among the enhancers were less evident. Different effects of the promoters in the ex vivo and in vivo models were tentatively explained on the basis of the structural characteristics of the absorbing membranes. The present study, while confirming the efficacy of CPC as promoter in models involving biological membranes, does not provide conclusive data on the validity of the cultured cells model for assessment of buccal drug absorption.

Zusammenfassung

Wirkung von Permeationsenhancern auf die bukkale Resorption / In-vitro-, Ex-vivo- und In-vivo-Studien mit Lorazepam

In der vorliegenden Arbeit wird über die Untersuchung von Matrizen auf der Basis der mukoadhäsiven Polymere Hydroxypropylmethylzellulose und Natriumalginat für die sublinguale Verabreichung von 10 mg Lorazepam (LZ, 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, CAS 846-49-1) berichtet. Die Wirkung verschiedener Mengen von drei Permeationsenhancern — Cetylpyridiniumchlorid (CPC), polyethoxyliertes Castoröl (PCO) und Polyethylenglycoldodecylether (PGDE) — auf die LZ-Permeation aus den Matrizen wurde an drei Modellen untersucht: (a) Einschichtkultur von humanen bukkalen Epithelzellen, (b) Hamsterbakkentaschen-Schleimhaut in vitro sowie (c) bukkale Verabreichung an Kaninchen in vivo. Bei den ersten beiden Modellen erhöhte die Anwesenheit von Promotern die Rate der Arzneistoffpermeation, allerdings nicht bei höheren Konzentrationen. Die permeationsreduzierende Wirkung wurde auf der Basis der mizellaren Komplexbildung des Arzneistoffs rationalisiert. Beim lebenden Kaninchenmodell (c) zeigte lediglich CPC bei der höchsten getesteten Konzentration eine moderate Wirkung, während im Zellkulturmodell die Aktivitätsunterschiede zwischen den Enhancern weniger ausgeprägt waren. Es wird vermutet, daß die unterschiedlichen Wirkungen der Promoter in den Ex-vivo- und In-vivo-Modellen auf den strukturellen Besonderheiten der resorbierenden Membranen beruhen. Die vorliegende Studie bestätigt zwar die Wirksamkeit von CPC als Promoter in Modellen mit biologischen Membranen, sie liefert jedoch keine schlüssigen Daten im Hinblick auf die Validität des Zellkulturmodells für die Untersuchung der bukkalen Arzneistoffresorption.

Key words

Buccal cell line, rabbit - Buccal matrices - CAS 846-49-1 - Hamster cheek pouch - Lorazepam - Permeation enhancers