Disposition of 1,4,6,8-Tetramethyl-furoquinolinone in Normal and Ascitic Tumor Bearing Mice

Summary

1,4,6,8-Tetramethyl-2H-furo[2,3-h]quinolin-2-one (FQ) belongs to a series of furocoumarin isosters, designed to obtain new drugs for photochemotherapy. The objective of this study was to characterize the disposition of orally administered ³H-FQ in normal and ascitic tumor bearing mice and to evaluate the influence of UVA irradiation in control mice. This compound was rapidly absorbed and its decay in serum was biphasic. Binding to serum proteins, which was maximum at 30 min (74 %), time-dependently declined. FQ was distributed to all the studied tissues, primarily to the liver and kidneys. The administered radioactivity was excreted mostly in the urine (43 %) and was associated with polar metabolites. The unchanged compound was not present to any detectable extent in the urine. Elimination in the faeces, that may include FQ not absorbed, was low (14 % of administered radioactivity), emphasizing the quantitatively efficient gastrointestinal absorption of the drug. UVA irradiation of FQ-treated mice for 2 h caused a significant increase in radioactivity measured in serum as well as in the liver. In mice bearing Ehrlich ascitic tumor, serum and tissue concentrations were lower than in control animals, possibly due to the larger volume of body fluids (10 ± 4 ml of ascitic fluid) available for drug distribution.

Zusammenfassung

Disposition von 1,4,6,8-Tetramethyl-furochinolinon bei Mäusen mit normalem und Aszitestumor

1,4,6,8-Tetramethyl-2H-furo[2,3-h] chinolin-2-on (FQ) gehört zu einer Reihe von Furocumarin-Isosteren, mit denen neue Arzneimittel für die Photochemotherapie synthetisiert werden sollen. Ziel dieser Studie war eine Charakterisierung der Disposition von oral verabreichtem ³H-FQ an mit normalem und Aszitestu-mor befallenen Mäusen sowie die Auswertung des Einflusses von UVA-Strahlung auf die Kontrollgruppe. Die Substanz wurde rasch aufgenommen und ihr Zerfall im Serum war biphasisch. Die Bindung an Serumproteine, die ihr Maximum nach 30 min (74 %) erreichte, sank zeitabhängig. FQ war in allen untersuchten Geweben verbreitet, vor allem in Leber und Nieren. Die verabreichte Radioaktivität wurde in erster Linie im Urin ausgeschieden (43 %) und war mit polaren Metaboliten assoziiert. Die unveränderte Substanz war im Urin überhaupt nicht nachweisbar. Die Ausscheidung über die Fäzes, in denen nicht absorbiertes FQ enthalten sein kann, war niedrig (14 % der verabreichten Radioaktivität), was die quantitativ effiziente gastrointestinale Absorption der Sunstanz unterstreicht. Die zweistündige UVA-Bestrahlung von mit FQ behandelten Mäusen verursachte einen erheblichen Anstieg der im Serum und in der Leber gemessenen Radioaktivität. Bei Mäusen, die mit Ehrlich-Aszitestumor befallen waren, fielen die Serum- und Gewebekonzentrationen niedriger aus als bei den Kontrolltieren, was wahrscheinlich auf das größere Volumen der für die Verteilung des Arzneimittels verfügbaren Körperflüssigkeiten zurückzuführen ist (10 ± 4 ml Aszitesflüssigkeit).

Key words

Furocoumarins - Furoquinolinones, pharmacokinetics, PUVA therapy, tumor bearing mice - Photochemotherapeutics - Psoralens