Bioequivalence Study of Two Losartan Formulations Administered Orally in Healthy Male Volunteers

Summary

The bioavailability of a new losartan preparation (2-butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]imidazole-5-methanol monopotassium salt, CAS 114798-26-4) was compared with the reference preparation of the drug in 24 healthy male volunteers, aged between 19 and 32. The open, randomized, singleblind two-sequence, two-period crossover study design was performed. Under fasting conditions, each subject received a single oral dose of 100 mg losartan as a test or reference formulation. The plasma concentrations of losartan and its active metabolite were analyzed by a rapid and sensitive HPLC method with UV detection. The pharmacokinetic parameters included AUC_0-36h, AUC_0-∞, C_max, t_1/2, and K_e. Values of AUC_0-∞ demonstrate nearly identical bioavailability of losartan from the examined formulations. The AUC_0-∞ of losartan was 2019.92 ± 1002.90 and 2028.58 ± 837.45 ng · h/ml for the test and reference formulation, respectively. The AUC_0-∞ of the metabolite was 10851.52 ± 4438.66 and 11041.18 ± 5015.81 ng · h/ml for test and reference formulation, respectively. The maximum plasma concentration (C_max) of losartan was 745.94 ± 419.75 ng/ml for the test and 745.74 ± 329.99 ng/ml for the reference product and the C_max of the metabolite was 1805.77 ± 765.39 and 1606.22 ± 977.22 ng/ml for the test and reference product, respectively. No statistical differences were observed for C_max and the area under the plasma concentrationtime curve for both losartan and its active metabolite. 90 % confidence limits calculated for C_max and AUC from zero to infinity (AUC_0-∞) of losartan and its metabolite were included in the bioequivalence range (0.8–1.25 for AUC). This study shows that the test formulation is bioequivalent to the reference formulation for losartan and its main active metabolite.

Zusammenfassung

Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie mit zwei Losartan-Präparaten nach oraler Aplikation an gesunden Probanden

Die Bioverfügbarkeit einer neuen Losartan-Zubereitung (2-Butyl-4chloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5ylphenyl)benzyl]imidazol-5-methanol-Monokaliumsalz, CAS 114798-26-4) wurde mit derjenigen des Referenzpräparates an 24 gesunden, männlichen Probanden verglichen. Die Untersuchung wurde als offene, randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie mit zwei Sequenzen und zwei Perioden durchgeführt. Jeder Proband erhielt nüchtern das Test- bzw. Referenzpräparat als orale 100 mg Losartan-Einzeldosis. Die Plasmakonzentrationen von Losartan sowie seines aktiven Metaboliten wurden mit einer schnellen und empfindlichen HPLC-Methode mit UV-Detektion bestimmt. Es wurden die Pharmakokinetikparameter AUC_0-36h, AUC_0-∞, C_max, t_1/2, and K_e geprüft. Die AUC_0-∞-Werte der beiden Zubereitungen zeigten eine nahezu identische Bioverfügbarkeit von Losartan: 2019,92 ±1002,90 bzw. 2028,58 ±837,45 ng · h/ml für das Test- und Referenzpräparat. Für den Metaboliten ergaben sich AUC_0-∞-Werte von 10851,52 ± 4438,66 und 11041,18 ± 5015,81 ng · h/ml für das Test- und Referenzpräparat. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) betrug 745,94 ± 419,75 ng/ml (Testzubereitung) und 745.74 ± 329.99 ng/ml (Referenzzubereitung) für Losartan sowie 1805,77 ± 765,39 (Testzubereitung) und 1606,22 ± 977,22 ng/ml (Referenzzubereitung) für den Metabolien. Keine statistischen Unterschiede ergaben sich für C_max oder die AUC-Zeitkurve für Losartan und seinen aktiv Metaboliten. Die 90%-Vertaruensintervalle berechnet für C_max und AUC_0-∞ von Losartan und seines Metaboliten wurde im Bioäquivalenzintervall (0,8–1,25 für AUC) berücksichtigt.

Die Studie zeigt, dass die Test- und Referenzzubereitung für Losartan und seinen Metaboliten bioäquivalent sind.

Key words

Antihypertensive agents - Angiotensin receptor blocker - CAS 114798-26-4 - Losartan, active metabolite, bioequivalence, pharmacokinetics