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DOI: 10.1055/s-0031-1296819
Zur Wirkungsweise von Xipamid und seiner Klassifizierung als „Low-ceiling-Diuretikum”
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
23. Dezember 2011 (online)
Zusammenfassung
Xipamid (CAS 14293-44-8) weist strukturelle Analogien sowohl zu den Thiaziden als auch zu Schleifendiuretika auf. Da dieses Diuretikum - im Unterschied zu den Thiaziden - nach früheren Untersuchungen nicht die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beeinträchtigen soll und noch bis zur fortgeschrittenen Niereninsuffizienz wirksam ist, wurde die Zuordnung von Xipamid zu einer bestimmten Diuretikagruppe in der letzten Zeit vermehrt diskutiert.
Zur Klärung dieser offenen Fragen wurden nach Gabe von Xipamid Diurese-Versuche an gesunden Probanden durchgeführt, und zwar einmal „frei”, d. h. ohne, und dann nach strenger Salz- und Wasserrestriktion. Darüber hinaus wurde der Verlauf der GFR mit Hilfe der Kreatinin-Clearance bestimmt.
Aus Urin- und Plasmaproben wurden die kinetischen Parameter von Xipamid ermittelt. Zusätzlich wurde bei Leberzirrhose-Patienten zu Beginn der Behandlung mit 40 mg Xipamid die renale Eliminationskinetik des Diuretikums mit der Konzentration des direkten Bilirubins als Cholestase-Parameter korreliert.
Die Untersuchungen belegen, daß Xipamid gleichermaßen wie die klassischen Thiazide die GFR passager um ca. 30 % vermindert, vorausgesetzt, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System des Probanden ist durch vorausgegangene Salz- und Wasserrestriktion aktiviert.
Xipamid ist hypokalziuretisch und führt zu vermehrter Kalium- und Magnesiumausscheidung, ein Verhalten, wie es für Thiazid-Diuretika charakteristisch ist.
Die Analyse der Na+-Ausscheidung als Funktion der im Urin ausgeschiedenen Arzneistoffmenge entsprach der „Kennlinie” eines Low-ceiling-Diuretikums. Bei Nierenkranken war die FENa relativ zur GFR-normierten Arzneistoffausscheidung erhöht, hingegen bei vermindertem zirkulierendem Blutvolumen, z. B. bei Leberzirrhose mit Aszites, vermindert.
Es wurde gezeigt, daß die Eliminationskinetik von Xipamid bei Nierenkranken von der renalen Arzneistoff-Cle-arance bestimmt wird, die proportional mit der GFR abnimmt. Bei Leberkranken führte die Abnahme der nicht-renalen Xipamid-Clearance zu einer Zunahme der Arzneistoffausscheidung über die Niere. Die renale Wiederfindung (amount excreted, Ae) nahm proportional mit der Konzentration des direkten Bilirubins der Patienten zu.
Unter pharmakologischen und klinischen Gesichtspunkten verhielt sich Xipamid somit wie ein Thiazid-Diuretikum. Wie seit einiger Zeit auch bei anderen Thiaziden gezeigt, ist Xipamid nicht nur bei Herz-Kreislauf-Patienten, sondern auch bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz wirksam.
Summary
Mechanism of Action of Xipamide and Its Classification as a Low Ceiling Diuretic / Pharmacodynamic-pharmacokinetic studies in healthy volunteers and in kidney and liver patients
Xipamide (CAS 14293-44-8) shows structural features comparable with the thiazide- as well as the class of loop diuretics. According to earlier findings this diuretic, in contrast to the thiazides, should not decrease the glomerular filtration rate (GFR) and be effective even in patients with advanced renal failure. Therefore recently the question, which class of diuretics xipamide should be related to, has been increasingly discussed.
In order to solve this issue, the diuretic effect of xipamide was assessed in healthy volunteers once without and once under strict water and salt restriction. Additionally, changes in GFR were monitored by means of measurement of the creatinine clearance.
Kinetic parameters were determined in plasma and urine; further, in patients with liver cirrhosis, renal elimination kinetics of the diuretic were correlated with the concentration of direct plasma bilirubin, as a marker of cholestasis, at the beginning of a treatment with xipamide, 40 mg qd.
The investigations proved that xipamide, like a typical thiazide diuretic, gives rise to a temporary decrease in GFR of about 30 %, provided the reninangiotensin-aldosterone system of the volunteer is activated by previous salt and water restriction.
Xipamide leads to an increase of K+ and Mg2+ excretion, but to a decrease of Ca2+ excretion in urine, a charactaristical feature of the thiazide-like diuretics.
The correlation between Na+ excretion and drug excreted in urine over time showed a functional graph that is characteristic for a „low ceiling” thiazide diuretic. In patients with renal failure FENa was increased when related to the GFR-adjusted drug excretion rate, whereas it was diminished in conditions with decreased effective circulating volume like in liver cirrhosis with ascites.
It could be shown that the elimination kinetics of xipamide are determined by renal drug clearance, which proportionally decreases with GFR. In patients with liver failure, a decrease of non-renal drug clearance went along with an increase in urinary drug excretion. The amount of drug excreted in urine (Ae) proportionally increased with the concentration of the patients’ direct plasma bili-rubin.
Thus, from a pharmacological as well as clinical point of view xipamide acts like a thiazide diuretic. As could be shown for other thiazides some time ago, xipamide is effective not only in patients with cardiovascular diseases, but also in those with advanced renal failure.