In vitro and in vivo Equivalence Studies of Alendronate Monosodium Tablets

Summary

Objective:

The aim of this study was to test the bioequivalence of two alendronate tablets (CAS 121268-17-5; Marvil> 10 and Marvil> 70 as test formulations, in short “test”; reference formulation, in short “reference”) in vitro and in vivo in healthy adult male subjects and to describe a mode for researching the bisphosphonate oral formulation pharmaceutical quality.

Methods:

Two dissolution tests with 10-mg and 70-mg alendronate tablets, a preliminary clinical test with 10-mg tablets (n = 10) and a bioequivalence study with 70-mg tablets (n = 23) were performed. Clinical studies were single-dose, open, cross-over, randomized, including a four-week wash-out period. Alendronate was assessed by HPLC in urine after 6 (UE6) and 24 (UE24) h post-intake. In all the experiments the reference was the one that had proved efficacy and safety in international regulatory clinical trials.

Results:

The dissolution test showed a comparable release profile between reference and test, of both, the 10-mg and 70-mg tablet, the difference (f1) and similarity (f2) factors being within the acceptance values. The clinical trials showed great variability in urinary recovery, from one third the average figure up to 2–3 fold. The amount recovered with the 70-mg tablet was 11–15 fold higher than with the 10-mg tablets, suggesting higher absorption or less bone uptake. The 90 % confidence interval for the 70-mg tablets (test/reference) was found to be 72–122 % for UE₂₄, and when analyzed in individuals with apparent steady bone metabolism during the wash-out period (n = 19), it was 86–137 %. Both margins are considered acceptable in view of the particular kinetic and dynamic features of bisphosphonates, their very high inter- and intra-individual variability, extremely low absorption, time-changeable bone compartment, high margin of safety and long-term achievable therapeutic benefits.

Conclusion:

Test is bioequivalent to reference.

Zusammenfassung

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Bioäquivalenz von Alendronat-Monona-trium-Tabletten

Ziel:

Ziel der Studie war es, die Bioäquivalenz von zwei Alendronat-Tablettenformulierungen (CAS 121268-17-5; Marvil> 10 und Marvil> 70 als Testformulierungen, kurz “Test” gennant; Referenz-formulierung, kurz “Referenz” genannt) in vitro and in vivo an gesunden erwachsenen männlichen Probanden zu untersuchen sowie einen Modus zu beschreiben, wie die Qualität der oralen Bisphosphonat-Formulierung ermittelt werden kann.

Methodik:

Zwei Dissolutionstests mit 10-mg- bzw. 70-mg-Alendronat-Tablet-ten, eine vorläufige klinische Studie mit 10-mg-Tabletten (n = 10) sowie eine Bioäquivalenzstudie mit 70-mg-Tabletten (n = 23) wurden durchgeführt. Die klinischen Studien wurden als Einzeldosis-, offene, randomisierte Cross-over-Studien mit einer 4-wöchigen Auswaschphase durchgeführt. Alendronat wurde mittels HPLC im Urin 6 (UE6) bzw. 24 (UE24) h nach Einnahme bestimmt. In allen Experimenten wurde als Referenz eine Formulierung verwendet, deren Wirksamkeit und Sicherheit in internationalen klinischen Studien nachgewiesen wurde.

Ergebnisse:

Der Dissolutionstest zeigte ein vergleichbares Auflösungsprofil für Referenz und Test, sowohl für die 10-mgals auch 70-mg-Tabletten, wobei die Faktoren für den Unterschied (f1) und die Vergleichbarkeit (f2) innerhalb der Akzeptanzwerte lagen. Die klinischen Studien zeigten groβe Unterschiede, von einem Drittel bis zum 2- bis 3-fachen der Werte. Die wiedergefundene Substanz war bei der 70-mg-Tablette 11- bis 15mal höher als bei der 10-mg-Tablette, was auf eine höhere Absorption oder geringere Knochenaufnahme schließen läßt. Das 90 %-Konfidenzintervall für die 70-mg-Tabletten (Test/Referenz) betrug für den UE₂₄-Wert 72–122 %, bei Probanden mit scheinbarem Steady-state-Metabolism während der Auswaschphase (n = 19) betrug es 86–137 %. Beide Werte sind hinsichtlich der kinetischen und dynamischen Charakteristika von Bispohosphonaten akzeptabel, d. h. ihrer sehr groβen inter- und intraindividuellen Unterschiede, der extrem niedrigen Absorption, des zeitabhängigen Knochenkompartiments, der hohen Sicherheitsspanne und des therapeutischen Nutzens über einen langen Zeitraum.

Schlußfolgerung:

Test/Referenz sind bioäquivalent.

Key words

Alendronate, bioequivalence, dissolution test, urinary recovery - Bisphosphonates - CAS 121268-17-5 - Marvil^®; 10, bioequivalence studies - Marvil^® 70, bioequivalence studies

†Josá Tessler, M.D. In memoriam of an outstanding researcher in the field of pharmacology a close friend