Summary
The transdermal route provides an attractive alternative to the presently used peroral therapy with tricyclic antidepressants due to the avoidance of first-pass metabolism and the associated side effects. In this investigation an earlier developed transdermal delivery system (TDS) of imipramine hydrochloride (CAS 113-52-0; IMH) was evaluated with respect to dose proportionality at three different dose levels. Linearity was observed with the lower doses. For the prediction of in vivo plasma levels, various pharmacokinetic parameters such as a, ß, volume of distribution, and AUC0→ were determined by single dose intravenous administration (2 mg/kg). The lowest dose was selected for the multiple dose study taking into consideration the issues of stability, safety, therapeutic range and linearity of pharmacokinetics. At all dose levels the experimental plasma values were significantly lower than predicted levels (p < 0.05) but 30–50 fold higher than the therapeutic range with no significant difference at different dose levels. The plasma levels obtained by repeated application were comparable to that obtained in the single dose study. In addition, IMH exhibited dose proportional pharmacokinetics at the higher doses (above 50 mg/day). The developed TDS was able to maintain steady-state plasma levels for the entire duration of the multiple dose study.
Zusammenfassung
Evaluierung der Pharmakokinetik eines transdermalen therapeutischen Systems mit Imipramin-Hydrochlorid nach einmaliger und mehrfacher Dosierung
Der transdermale Verabreichungsweg stellt eine attraktive Alternative zur oralen Therapie mit trizyklischen Antidepressiva dar, da der First-pass-Metabolismus umgangen wird und die damit verbundenen Nebenwirkungen vermieden werden. In der vorliegenden Studie wurde ein vor einiger Zeit entwickeltes transdermales therapeutisches System (TTS) mit Imipramin-Hydrochlorid (CAS 113-52-0; IMH) im Hinblick auf Dosispro-portionalität evaluiert. Es wurden drei verschiedene Dosierungen verwendet, wobei bei den niedrigen Dosierungen Linearität festgestellt wurde. Zur Vorher-sage der Plasmaspiegel in vivo wurden verschiedene Pharmakokinetikparameter wie a, ß, Verteilungsvolumen und AUC0-oo nach einmaliger intravenöser Verabreichung (2 mg/kg) bestimmt. Die niedrigste Dosis wurde für die Studie mit Mehrfachverabreichung ausgewählt, wobei Aspekte wie Stabilität, Sicherheit, therapeutische Breite und Linearität der Pharmakokinetik in Betracht gezogen wurden. In allen Konzentrationen waren die experimentellen Plasmaspiegel signifikant niedriger als die vorhergesagten Konzentrationen (p < 0,05), aber 30- bis 50mal höher als der therapeutische Dosisbereich, wobei die verschiedenen Dosen keine signifikanten Unterschiede aufwiesen. Die bei wiederholter Verabreichung erreichten Plasmaspiegel waren mit demjenigen der Einzeldosisstudie vergleichbar. Außerdem zeigte IMH in höheren Dosen (mehr als 50 mg/Tag) eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Mit dem untersuchten TTS konnten über die gesamte Dauer der Mehrfachdosisstudie Steady-state-Plasmaspiegel aufrechterhalten werden.
Key words
Antidepressant, tricyclic - CAS 113-52-0 - Imipramine hydrochloride, dose proportionality, multiple dose, pharmacokinetics - transdermal delivery system
