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DOI: 10.1055/s-0031-1296847
Bioequivalence Study of Two Different Tablet Formulations of Carvedilol in Healthy Volunteers
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
23. Dezember 2011 (online)
Summary
Objective:
The aim of this study was to compare the extent and rate of absorption of two different carvedilol (CAS 72956-09-3) tablet formulations: 25 mg tablets, as the test formulation and the reference innovator product (25 mg tablets).
Methods:
This study was designed as a single-dose, open-label, randomised, with a two-period and two-sequence crossover design, with blind determination of drug plasma concentration and a minimum 7-day washout period. Twenty-four healthy volunteers of both sexes were randomly assigned to treatment sequences. Carvedilol concentrations were determined in plasma samples obtained over a 24-h interval: baseline (pre-administration) and at 14 different times within the 24 h after administration. The analytical method, which used HPLC coupled with a MS/MS detector, was duly validated and the analytical assay was performed in compliance with Good Laboratory Practice (GLP). The limit of quantification (LOQ) was 0.50 ng/mL. Pharmacokinetic parameters representing the extent and/or rate of absorption (AUCinf, AUClast, and Cmax) were obtained. As secondary objective the tolerability of both formulations was also evaluated.
Results:
The geometric mean of the test/reference formulations individual percent ratio was 98.14 % for AUCinf, 98.44 % for AUClast and 98.39 % for Cmax. The 90 % CI for the geometric mean of the individual ratio test/reference formulations was 95.13 to 101.24 % for AUCinf, 95.23 to 101.76 % for AUClast, and 88.26 to 109.67 % for Cmax.
Conclusions:
The 90 % CI values obtained for AUCinf, AUClast and Cmax are within the interval proposed by the EMEA/CPMP and the FDA as bioequivalence acceptance criteria, and consequently it can be conclude that the test formulation is bioequivalent with the reference formulation both in terms of rate and extent of absorption after single dose administration. The results from a previous pilot study allowed an optimal design for this trial.
Zusammenfassung
Studie zur Bioäquivalenz von zwei unterschiedlichen Carvedilol-Tablettenformu-lierungen an gesunden Probanden
Ziel:
Ziel dieser Studie war, das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Resorption zweier verschiedenener Carvedilol (CAS 72956-09-3) enthaltender Tablettenformulierungen zu vergleichen: 25-mg-Tabletten als Testformulierung und das Innovationsprodukt (25-mg-Tabletten) als Referenz.
Methoden:
Die Untersuchung erfolgte als offene, randomisierte Crossover-Studie in zwei Perioden und zwei Sequenzen mit einmaliger Verabreichung der Testbzw. Referenzzubereitung, mit blinder Ermittlung der Konzentration im Plasma und einer Auswaschphase von mindestens 7 Tagen. 24 gesunde Probanden beider Geschlechter wurden der jeweiligen Behandlungssequenz randomisiert zugeordnet. Die Carvedilol-Konzentrationen wurden in Plasmaproben, die in 24-stündigem Intervall entnommen wurden, er-mitttelt: vor Einnahme und zu 14 verschiedenen Zeitpunkten innerhalb 24 h nach der Einnahme. Es wurde eine anerkannte Analysemethode - HPLC in Verbindung mit MS/MS-Detektion - benutzt. Die analytische Untersuchung wurde unter Einhaltung der Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP) ausgeführt. Als Bestimmungsgrenze (LOQ) wurde 0,50 ng/ mL angesetzt. Pharmakokinetische Parameter hinsichtlich des Ausmaßes und der Geschwindigkeit der Resorption (AUCinf, AUClast, und Cmax) wurden ermittelt. Die Verträglichkeit beider Formulierungen wurde ebenfalls als Nebenziel ausgewertet.
Ergebnisse:
Der geometrische Mittelwert der Test-/Referenzformulierung betrug 98,14 % für AUCinf, 98,44 % für AUClast und 98,39 % für Cmax. Das 90 %-Vertrauensintervall für das geometrische Mittel des individuellen Verhältnisses der Test-/Referenzformulierung lag bei 95,13 bis 101,24 % für AUCinf, 95,23 bis 101,76 % für AUClast, und 88,26 bis 109,67 % für Cmax.
Schlußfolgerungen:
Die 90 %-Ver-trauensintervalle für AUCinf, AUClast und Cmax liegen innerhalb des von der EMEA/ CPMP und FDA als Bioäquivalenzkriterium empfohlenen Bereichs. Es kann somit der Schluß gezogen werden, daß die Testzubereitung der Referenzzubereitung im Hinblick auf das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Resorption nach einmaliger Gabe bioäquivalent ist. Die Ergebnisse einer vorhergehenden Testuntersuchung ermöglichten eine optimale Gestaltung dieser Studie.