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DOI: 10.1055/s-0031-1296855
Structure-Activity Relationship Study of Some Triazolinone Based Compounds with Antagonistic Balanced Activity on Angio-tensin II Receptor Subtypes AT1 and AT2
A three-dimensional quantitative structure-activity relationship investigationAutor*innen
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
23. Dezember 2011 (online)
Summary
Angiotensin II (AII) receptor antagonists have attracted much attention as antihypertensive agents in recent times following the discovery of side effects associated with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Various lead structures of the compounds of this category are reported in the literature. Studying the structure-activity relationships (SAR) for such compounds has been a fascination for scientists and efforts have been made to identify the essential physico-chemical requirements for the angiotensin type 1 (AT1) receptor selective, angiotensin type 2 (AT2) receptor selective and some AT1/ AT2 balanced antagonistic activity compounds.
With an aim to identify the structural requirements for balanced activity and differentiate between the features individually responsible for AT1 and AT2 antagonistic activities, a quantitative SAR (QSAR) analysis was carried out on a series of triazolinone based balanced AII receptor antagonists. The statistically significant equations with r > 0.88, chance < 0.01, q2 > 0.60 and F values at least three times greater than those reported were obtained for both AT1 and AT2 receptor subtypes antagonistic activities. A comparative study of the parameters responsible for AT1 and AT2 receptor antagonistic activities is carried out in order to identify the features that can be modulated to obtain balanced compounds.
It has been observed that the most reliable equations obtained in the study show the contribution of hydrophobic parameters: logarithm of partition coefficient (logP), thermodynamic parameters: bend energy (Eb), and electronic parameters: electronic energy (Eelec) parameters towards AT1 anatgonistic activity, and thermodynamic parameters: total energy (E), steric parameters: principal moment of inertia along the Y-axis (PMIY) and electronic parameters: electronic energy (Eelec) parameters towards AT2 antagonistic activity. The parameter Eelec is common but its effect towards the two activities is opposite, negative for AT1 and positive for AT2.
Zusammenfassung
Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Triazolinonen mit balancierter Aktivität an den Angiotensin II-Rezeptor-Subtypen AT1 und AT2 / Dreidimensionale quantitative Strukur-Wirkungs-Beziehung
Angiotensin II-Rezeptorantagonsiten haben in letzter Zeit - nach der Entdekkung von nebveneffekten der Angiotensin Converting Enzyme-Inhibitoren - die Aufmerksamkeit als antihypertensive Wirkstoffe gewonnen. Verschiedene Leitstrukturen von Verbindungen dieser Klasse werden in der Literatur beschrieben. Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser Substanzen waren eine Faszination für die Wissenschaftler und führten zur Identifikation wesentlicher physikalischchemischer Voraussetzungen für AT1-selektive und At2-selektive sowie AT1/AT2-wirksame Verbindungen.
Mit dem Ziel, die strukturellen Voraussetzungen für eine gleichzeitige Wirkung sowie die Differenzierung zwischen den Eigenschaften individueller Wirkungen für AT1- und AT2-Antagonisten zu untersuchen, wurde eine Struktur-Wirkungs-Analyse mit einer Reihe von Triazolon-AT2-Rezeptorantagonisten durchgeführt. Es wurden statistisch signifikante Gleichungen mit r > 0,88, Chance < 0,01, q2 > 0,60 sowie 3fach höhere F-Werte für die antagonistischen Wirkungen an AT1-und AT2-Rezeptorsubtypen erhalten. Eine vergleichende Studie von Parametern, die für die AT1- und AT2-antagonistischen Wirkungen verantwortlich sind, wurde durchgeführt, um Eigenschaften zu identifizieren, die moduliert werden können, um eine gleichzeitige Wirkung der Verbindungen zu erreichen.
Die besten Gleichungen dieser Untersuchung zeigen, daβ hydrophobe (logP), thermodynamische (Eb) und elektronische (Eelec) Parameter die AT1-antagonistische Wirkung unterstützen und thermodynamische (E), sterische (PMIY) und elektronische (Eelec) Parameter die AT2-antagonistische Wirkung fördern. Der Parameter Eelec hat einen negativen Effekt auf die AT1- und einen positiven Effekt auf die AT2- Wirkung.