Synthesis of New Mannich Bases of Arylpyridazinones as Analgesic and Anti-inflammatory Agents

Summary

A series of 2-[[4-(substituted-phenyl/ benzyl)-1-piperazinyl]methyl]-6-(4-methoxyphenyl)-3(2H)pyridazinone derivatives was prepared and examined for analgesic and anti-inflammatory activities. The structures of these new pyridaz-inone derivatives were confirmed by their IR and ¹H-NMR spectra and elementary analysis. Among the compounds prepared, 2-[[4-(4-fluorophenyl)-1-piperazinyl]methyl]-6-(4-methoxyphenyl)-3(2H)pyridazinone IVe was found to be a most promising analgesic and anti-inflammatory agent. Compound IVe showed more potent analgesic activity than acetylsalicyclic acid in the phenylbenzoquinone-induced writhing test. Also IVe showed anti-inflammatory activity comparable to that of the standard compound indometacin against the carrageenan-induced paw edema. Side effects of the compounds were examined on gastric mucosa. None of the compounds showed a gastric ulcerogenic effect compared with reference nonsteroidal anti-inflammatory drugs. On the basis of the available data, the structure-activity relationship of the series of 2-[[4-(substituted-phenyl/benzyl)-1-piperazi-nyl]methyl]-6-(4-methoxyphenyl)-3(2H) pyridazinones is also discussed.

Zusammenfassung

Synthese neuer Mannich-Basen von Aryl-pyridazinonen als analgetische und entzündungshemmende Wirkstoffe 2-[[4-(Substituierte-phenyl/benzyl)-1-piperazinyl]methyl]-6-(4-methoxyphe-nyl)-3(2H)pyridazinon-Derivativate wurden dargestellt und auf analgetische und entzündungshemmende Wirkung untersucht. Die Strukturen dieser neuen Pyri-dazinon-Derivate wurden mit Hilfe von IR- und ¹H-NMR-Spektren sowie mittels Elementaranalyse aufgeklärt. Die attraktivste Verbindung als analgetischer und entzündungshemmender Wirkstoff unter den dargestellten Verbindungen war 2-[[4-(4-Fluorophenyl)-1-piperazinyl]me-thyl]-6-(4-methoxyphenyl)-3(2H)pyridazinon IVe. Verbindung IVe zeigte im Phenylbenzochinon-induzierten Writhing-Test größere Wirkung als Acetylsalicylsäure. Die entzündungshemmende Wirkung von IVe am Carrageen-induzierten Pfotenödem war mit derjenigen von Indometacin vergleichbar. Die Nebenwirkungen der Verbindungen auf die Magenschleimhaut wurden ebenfalls untersucht. Keine der untersuchten Verbindungen zeigte eine ulkusfördernde Wirkung verglichen mit Medikamenten aus der Substanzklasse der nichtsteroidalen Entzündungshemmer. Es werden außerdem die Struktur-Wirkungs-Beziehungen der 2-[[4-(Substituierten-phenyl/benzyl)-1-pipera-zinyl]methyl]-6-(4-methoxyphenyl)-3(2H)pyridazinone aufgrund der vorliegenden Ergebnisse diskutiert.

Key words

Analgesics - Anti-inflammatories - Arylpyridazinones, analgesic activity, anti-inflammatory activity, Mannich bases, synthesis - 3(2H)-Pyridazinones