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DOI: 10.1055/s-0031-1296896
Effects of Chronic Endothelin ETA Receptor Blockade on Blood Pressure and Vascular Formation of Cyclic Guanosine-3’,5’-monophosphate in Spontaneously Hypertensive Rats
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
23. Dezember 2011 (online)
Summary
Endothelin (ET) mediates vasoconstriction in intact arterial blood vessels with functional endothelium via stimulation of ETA receptors, while ETB receptor stimulation leads to vasodilation via nitric oxide (NO) release and formation of cyclic guanosine-3’,5’-monophosphate (cGMP). In spontaneously hypertensive rats (SHR) the cGMP-forming NO-receptor guanylyl cyclase (sGC) is downregul-ated. It is unclear whether ET contributes to the hypertensive phenotype of SHR, and whether this involves the disturbed cGMP signaling.
The selective ETA receptor antagonist darusentan (CAS 171714-84-4), given orally via drinking water (10 mg kg−1 d−1) for 12 weeks, significantly lowered systolic blood pressure of SHR as determined by radiotelemetry. Neither impaired endothelium-dependent relaxation to acetylcholine was restored nor sGC expression and activity affected when compared to control SHR. While these findings show a role for ETA receptors in blood pressure regulation in genetically elevated blood pressure, downregulation of sGC expression and cGMP-mediated vasorelaxant response in SHR were shown to be independent of ETA receptors. The findings suggest distinct mechanisms of gene expression affecting ET and cGMP mediated vasomotor functions.
Zusammenfassung
Auswirkungen chronischer Endothelin ETA-Rezeptorblockade auf den Blutdruck und die Bildung von zyklischem Guanosin-3’,5’-monophosphat in den Gefäßen bei spontan hypertensiven Ratten
In arteriellen Blutgefäßen mit intaktem Gefäßeendothel induziert die Bindung von Endothelin (ET) an Rezeptoren des ETA-Subtyps Vasokonstriktion, wohingegen Stimulation endothelialer ETB-Rezeptoren über Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) und zyklischem Guanosin-3’,5’-monophosphat (cGMP) zu Vasorelaxation führt. In genetisch bedingt hypertonen Ratten (spontan hypertensive Ratten, SHR) ist der cGMP-bildende NO-Rezeptor Guanylylzyklase (sGC) herunterreguliert. Die Beteiligung sowohl von ET, als auch von einer möglicherweise zusätzlich gestörten cGMP-Signalkaskade am hypertensiven Phenotyp der SHR ist unklar.
Der selektive ETA-Rezeptorantagonist Darusentan (CAS 171714-84-4) (10 mg kg−1 d−1), oral über das Trinkwasser 12 Wochen lang appliziert, war in der Lage den systolischen Blutdruck, gemessen mittels Radiotelemetrie, von SHR signifikant zu senken. Jedoch waren weder die endothel-abhängige Vasorelaxationsantwort auf Acetylcholin noch die sGC-Expression und Aktivität gegenüber unbehandelten SHR verbessert. Diese Daten weisen auf eine Rolle der ETA-Rezeptoren für die Blutdruckregulation in SHR hin. Die Herunterregulierung der sGC-Expression sowie der cGMP-mediierten vasorelaxierenden Antwort in diesem Tiermodell scheinen dagegen unabhängig von ETA Rezeptoren zu sein. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen unterschiedliche und klar distinkte Mechanismen der Genexpression für die von ET und cGMP vermittelten vasomotorischen Funktionen nahe.