Bioavailability Investigation of Two Different Oral Formulations of Citalopram, a So-called ‘Second Generation’ Antidepressant Drug

Summary

Citalopram (CAS 59729-33-8) belongs to the so-called ‘second generation’ antide-pressant drugs and is used for the treatment of patients with major depression or other depressive disorders. In the present study, two different oral citalopram formulations (Citalopram-ratiopharm film-coated tablets as test preparation and tablets of a reference preparation distributed in Germany) were investigated in 20 healthy volunteers in order to prove bioequivalence between both preparations. A single 40 mg oral dose was administered according to an open, randomised, two-period cross-over design in the fasted state. Blood samples for determination of citalopram plasma concentrations were collected at pre-defined time points up to 168 h following drug administration. A wash-out period of 21 days separated both treatment periods. Citalopram plasma concentrations were determined by means of a validated HPLC method with fluorescence detection. Maximum plasma concentrations (C_max) of 34.77 ng/ml (test) and 34.42 ng/ ml (reference) were achieved. Areas under the plasma concentration-time curve (AUC_{0– ∞}) of 1,719.69 ng·h/ml (test) and 1,725.71 ng·h/ml (reference) were determined. The results showed nearly identical rate and extent of drug absorption. Also further pharmacokinetic parameters were well comparable with each other. Thus, t_max showed values of 3.29 h (test) and 3.77 h (reference). The plasma elimination half-life (t_1/2) was 42.50 h (test) und 44.46 h (reference). Both primary target parameters C_max and AUC_{0– ∞} were tested parametrically by analysis of variance (ANOVA). Bioequivalence between test and reference preparation was demonstrated since for both parameters AUC and C_max the 90 % confidence intervals of the T/R-ratios of logarithmically transformed data were in the generally accepted range of 80 % − 125 %.

Zusammenfassung

Untersuchung der Bioverfügbarkeit von zwei verschiedenen oralen Formulierungen von Citalopram, einem Antidepressivum der zweiten Generation’ Citalopram (CAS 59729-33-8) ist ein Antidepressivum der sogenannten ‘zweiten Generation’ und wird für die Behand- lung von Patienten mit Episoden einer ‘Major Depression’ oder anderen depressiven Störungen eingesetzt. In der vorliegenden Studie wurden zwei verschiedene, oral einzunehmende CitalopramFormulierungen, Citalopram-ratiopharm Filmtabletten (Test-Präparat) und Tabletten eines (in Deutschland erhältlichen) Referenz-Präparates an 20 gesunden Probanden auf Bioäquivalenz getestet. Einzeldosen von 40 mg jeder Formulierung wurden jedem Probanden in nüchternem Zustand nach einem offenen, randomisierten, Zweiweg-Crossover-Design verabreicht. Blutproben zur Bestimmung der Citalopram-Plasmakonzentration wurden zu definierten Zeitpunkten bis zu 168 h nach Verabreichung der Medikation abgenommen. Zwischen beiden Citalopram-Verabreichungen lag eine Auswaschphase von 21 Tagen. Die Citalo-pram-Plasmakonzentrationen wurden mittels einer validierten HPLC-Methode mit Fluoreszenz-Detektion ermittelt. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) lagen bei 34,77 ng/ml (Test) und 34,42 ng/ml (Referenz). Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (“area under the curve”, AUC_{0– ∞}) von 1719,69 ng·h/ml (Test) und 1725,71 ng·h/ ml (Referenz) wurden bestimmt. Die Ergebnisse zeigen nahezu identische Werte für die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Wirkstoffabsorption. Auch weitere Parameter waren gut vergleichbar. So zeigte t_max Werte von 3,29 h (Test) und 3,77 h (Referenz). Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) lag bei 42,50 h (Test) und 44,46 h (Referenz). Die beiden Hauptzielparameter C_max und AUC_{0– ∞} wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) statistisch miteinander verglichen. Zwischen Test-und Referenzpräparat konnte für die beiden Parameter AUC und C_max Bioäquivalenz gezeigt werden, da die 90%-Konfi-zenzintervalle der T/R-Quotienten für logarithmisch transformierte Daten in einem allgemein akzeptierten Intervall von 80 % − 125 % lagen.

Key words

Antidepressant drugs, second generation - CAS 59729-33-8 - Citalopram, bioavailability, bioequivalence, healthy volunteers, pharmacokinetics - Citalopram-ratiopharm