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DOI: 10.1055/s-0031-1296941
Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Galantamine and Galantamine-related Radioactivity after Single Intravenous and Oral Administration in the Rat
Publication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
The plasma kinetics and tissue distribution of galantamine hydrobromide [4aS-(4aa,6ß,8aR*)] -4a,5,9,10,11,12-hexahy-dro-3- methoxy-11 – methyl- 6H- benzo -furo-[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol hydro-bromide, CAS-1953-04-4], a reversible acetylcholinesterase inhibitor, were studied in male and female non-pregnant and pregnant SPF Wistar rats and in male Fisher x Copenhagen pigmented rats. Most studies were performed using 3H-labelled galantamine hydrobromide, measuring unchanged drug (UD) and non-volatile radioactivity (NVR) in plasma and tissues by high-performance liquid chromatography (HPLC), liquid scintillation counting and quantitative whole-body autoradiography (QWBA).
Plasma levels after single intravenous administration of UD (1.25–2.5 mg/kg) declined bi- or triphasically, with an elimination half-life of 3.5 h in male, and 5.1 h in female rats. The plasma clearance (Cl) averaged 1.9 l/kg/h (male rats) and 0.9 1/kg/h (female rats), and the volume of distribution (Vdss) was about 51/kg for both male and female rats. Following oral administration (2.5–10 mg /kg), galantamine was rapidly absorbed in both sexes, with an absolute oral bioavailability of 77 %.
Distribution studies after oral administration of 3H-galantamine showed an almost immediate equilibrium between plasma and tissues, with highest tissue levels of NVR and UD in liver, kidney, salivary glands, adrenal glands and, for the female rat, spleen, and lowest in white fat. To most tissues and especially to brain, the distribution of UD was more pronounced than that of its metabolites. Tissue concentrations of UD and NVR declined at a similar rate as plasma, showing no undue retention.
QWBA in the pigmented rat showed the same distribution and elimination pattern of NVR. Only in hair follicles and choroid some retention of NVR was seen, but the calculated half-life was less than one day. In the female pregnant SPF Wistar rat, maternal tissue distribution of NVR was similar to that of the non-pregnant rat. NVR tissue levels in the foetus were similar to those found in maternal blood during the whole experiment, indicating a rapid equilibrium without accumulation.
Zusammenfassung
Pharmakokinetik und Gewebeverteilung von Galantamin sowie der durch Galant-amin bedingten Radioaktivität nach einmaliger intravenöser und oraler Verabreichung bei der Ratte
Die Plasmakinetik und Gewebeverteilung von Galantaminhydrobromid [4aS-(4aa,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahy-dro- 3- methoxy-11 – methyl- 6H-benzofu-ro- [3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol hydro-bromid, CAS-1953-04-4], eines reversiblen Acetylcholinesterase-Hemmers, wurden an männlichen und weiblichen nicht-trächtigen und trächtigen SPF-Wi-star-Ratten und an männlichen pigmentierten Fisher x Copenhagen-Ratten untersucht. Die meisten Untersuchungen wurden unter Verwendung von 3H-markiertem Galantaminhydrobromid durchgeführt und maßen den unveränderten Wirkstoff (UD) und die nicht-volatile Radioaktivität (NVR) im Plasma und im Gewebe mittels Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC), Flüssigkeits-Szintillationszählung und quantitativer Ganzkörper-Autoradiographie (QWBA).
Die Plasmaspiegel des UD nahmen nach einmaliger intravenöser Verabreichung (1,25–2,5 mg/kg) bi- oder tripha-sisch ab, mit einer Eliminationshalbwertszeit von 3,5 h bei den männlichen und von 5,1 h bei den weiblichen Ratten. Die Plasma-Clearance (Cl) betrug im Durchschnitt 1,9 1/kg/h (männliche Ratten) bzw. 0,9 1/kg/h (weibliche Ratten), das Verteilungsvolumen (Vdss) belief sich sowohl bei den männlichen wie bei den weiblichen Ratten auf rund 5 1/kg. Nach oraler Verabreichung (2,5–10 mg/kg) wurde Galantanün bei beiden Geschlechtern rasch und mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von 77 % resorbiert.
Verteilungsstudien nach oraler Verabreichung von 3H-Galantamin zeigten ein fast sofortiges Gleichgewicht zwischen Plasma und Geweben auf, wobei die höchsten NVR- und UD-Spiegel in der Leber, den Nieren, Speicheldrüsen, Nebennieren und – bei der weiblichen Ratte – in der Milz und die niedrigsten im weißen Fett erreicht wurden. In den meisten Geweben und besonders im Gehirn war die Verteilung von unverändertem Wirkstoff (UD) ausgeprägter als die seiner Metaboliten. Die Gewebekonzentrationen von UD und NVR nahmen mit einer ähnlichen Rate ab wie im Plasma und ließen keine ungewöhnliche Retention erkennen.
Die QWBA bei der pigmentierten Ratte zeigte die gleichen Verteilungsund Eliminationsmuster der NVR auf. Nur in den Haarfollikeln und der Choroidea wurde eine geringe Retention von NVR beobachtet, die errechnete Halbwertszeit war jedoch kürzer als ein Tag. Bei der trächtigen, weiblichen SPF-Wi-star-Ratte war die Verteilung der NVR im Gewebe des Muttertiers derjenigen bei der nicht-trächtigen Ratte ähnlich. Die NVR-Gewebespiegel im Fetus ähnelten denjenigen, die während des gesamten Experiments im Blut des Muttertiers gefunden wurden, was auf die schnellere Erreichung eines Gleichgewichts ohne Akkumulation hinweist.