Evaluation of the Bioequivalence of Two Tablet Formulations of Enalapril/Hydrochlorothiazide after Single Oral Administration to Healthy Volunteers

Summary

The pharmacokinetic parameters of two oral formulations of 20/12.5 mg tablets of enalapril/hydrochlorothiazide (CAS 75847-73-3 and CAS 58-93-5, respectively; Penopril® as test and another commercially available preparation as reference) were compared in an open-label randomized single oral dose two-period cross-over design to 24 healthy volunteers under fasting conditions. Plasma concentrations of enalaprilat (CAS 76420-72-9), the pharmacologically active metabolite of enalapril, and hydrochlorothiazide were determined by a validated GC/MS and HPLC assay, respectively. Serial blood samples were collected prior to each administration and at 19 timepoints within 36 h after dosing. The parametric 90 % confidence intervals of the geometric mean values of the test/reference ratios for enalaprilat were 99.3 % to 118.9 % (point estimate: 108.7 %) for AUC_0–∞, 97.3 % to 116.9 % (point estimate: 106.7 %) for AUC₀._t, and 92.5 % to 113.0 % (point estimate:102.3%) for C_max, and for hydrochlorothiazide 92.3 % to 105.1% (point estimate: 98.5 %) for AUC_0–∞, 92.7 % to 105.4% (point estimate: 98.9 %) for AUC_ot, and 97.6 % to 115.3 % (point estimate: 106.0 %) for C_max, within the acceptance criteria for bioequivalence (80 %-125 %). T_max values were analyzed by the nonparametric Wilcoxon test and the difference was not statistically significant. Therefore, it is concluded that the test and reference enalapril/hydrochlorothiazide formulations are bioequivalent for both the extent and the rate of absorption.

Zusammenfassung

Bewertung der Bioäquivalenz von zwei Enalapril/Hydrochlorothiazid-Tablettenzubereitungen nach einmaliger oraler Verabreichung bei gesunden Freiwilligen

Die pharmakokinetischen Parameter von zwei oral zu verabreichenden Tablettenzubereitungen mit 20/12.5 mg Enala-pril/Hydrochlorothiazid (CAS 75847-73-3 bzw. CAS 58-93-5; Penopril® als Testpräparat sowie ein handelsübliches Referenzpräparat) wurden in einer offenen, rando-misierten, Zwei-Perioden-Einzeldosis-Crossover-Studie bei 24 gesunden Freiwilligen unter Fastenbedingungen verglichen. Die Plasmakonzentrationen von Enalaprilat (CAS 76420-72-9), dem pharmakologisch aktiven Stoffwechselprodukt von Enalapril, und von Hydrochlorothia-zid wurden anhand einer validierten GC/MS- und HPLC-Methode gemessen. Serienblutproben wurden vor jeder Verabreichung und weitere 19mal innerhalb von 36 h nach der Dosierung entnommen. Die parametrischen 90 %-Vertrauensintervalle der Werte des geometrischen Mittelwerts des Quotienten Test-/Referenzpräparat für Enalaprilat betrugen 99.3 % bis 118.9 % (Punktschätzer: 108.7%) für AUC_0–∞, 97.3% bis 116.9 % (Punktschätzer: 106.7 %) für AUC_0–t, und 92.5 % bis 113.0 % (Punktschätzer: 98.9%) für C_max, und für Hydrochloro-thiazid 92.3 % bis 105.1 % (Punktschätzer: 98.5 %) für AUC_0–∞, 92.7 % bis 105.4% (Punktschätzer: 98.9 %) für AUC_0–t, und 97.6 % bis 115.3 % (Punktschätzer: 106.0 %) für C_max, innerhalb der Akzeptanzkriterien für die Bioäquivalenz (80 %-125 %). Die Werte für T_max wurden mit Hilfe des nichtparametrischen Wilcoxon-Tests analysiert, und der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es wird daher vermutet, daß Test-und Referenzpräparat sowohl hinsichtlich des Ausmaßes als auch der Geschwindigkeit der Resorption bioäquivalent sind.

Key words

CAS 58-93-5 - CAS 75847-73-3 - CAS 76420-72-9 - Enalapril, bioavailability, bio-equivalence, clinical pharmacokinetics, combination with - hydrochlorothiazide, tablet formulation - Enalaprilat - Hydrochlorothiazide, bioavailability, bioequiva-lence, clinical pharmacokinetics, combination - with enala-pril, tablet formulation - Penopril®