Pharmacokinetics of Three Organic Nitrates in Chinese Healthy Male Volunteers

Summary

Eighteen Chinese male subjects completed a single-blind, randomized, three-treatment, three-period, cross-over study. In each treatment phase, subjects received a single dose of 20 mg isosor-bide dinitrate (CAS 87-33-2, ISDN) intravenous infusion, 20 mg isosorbide 5-mononitrate (CAS 16051-77-7, 5-ISMN) tablet or 20 mg isosorbide 5-mononitrate intravenous infusion. Each consecutive dosing was separated by a washout period of 7 days. Following each dosing, venous blood samples were collected over a period of 16 h. Plasma concentrations of ISDN and its two active metabolites isosorbide 2-mononitrate (2-ISMN), 5-ISMN had been measured by a validated gas chromatographic method. Various pharmacokinetic parameters including AUC₀._ti AUC_0–∞, C_max, tmax, t_1/2, K_elm and MRT were determined for the three formulations and found to be in good agreement with literature values. AUC₀._t and AUC_0–∞ „ of 5-ISMN tablet and intravenous infusion were 2694 ± 496 ng · ml⁻¹ h vs. 2548 ± 556 ng · ml⁻¹ · h and 3266 ± 624 ng · ml⁻¹ · h vs. 3178 ± 769 ng · ml⁻¹ h, respectively, and the relative bioavailability of 5-ISMN tablet was 105 ± 20 %. As compared with 5-ISMN intravenous infusion, ISDN can rapidly reach the plateau concentration and metabolize to its active metabolites 5-ISMN and 2-ISMN, which both have vasodilator effect. The results of this study suggest that as evaluated from the pharmacokinetic profiles of the three formulations, 5-ISMN tablet and ISDN intravenous infusion are ideal vasodilators and anti-angina drugs especially in acute conditions due to their rapid onset and long duration of action.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik von drei organischen Nitraten bei chinesischen männlichen Probanden

Achtzehn chinesische männliche Pro-banden nahmen an einer einfach-blinden, randomisierten, Dreibehandlungen-Dreiperioden-Crossover-Studie teil. In jedem Behandlungsabschnitt erhielten die Probanden eine einmalige orale Dosis von 20 mg Isosorbid-5-dinitrat (CAS 87-33-2, ISDN) als intravenöse Infusion, 20 mg Isosorbid-5-mononitrat (CAS 16051-77-7, 5-ISMN) als Tablette bzw. 20 mg Iso-sorbid-5-mononitrat als intravenöse Infusion. Den jeweiligen Dosierungen mit Isorbidnitrat folgten Auswaschperioden von 7 Tagen. Über einen Zeitraum von 16 h nach jeder Dosierung wurde den Probanden venöses Blut abgenommen zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von ISDN und seinen beiden aktiven Metaboliten Isosorbid-2-mononitrat (2-ISMN) und 5-ISMN mittels einer validierten gaschromatographischen Methode. Die pharmakinetischen Parameter AUCo-t> AUC_o-∞, C_max( t_max> t_1/2( K_elm und MRT der drei Formulierungen wurden analysiert und zeigten Übereinstimmung mit entsprechenden Literaturwerten. Die AUC_0–t und AUC_0–∞ der 5-ISMN-Tablette und der intravenösen Infusion betrugen 2694 ± 496 ng · ml”¹ · h vs. 2548 ± 556 ng · ml”¹ · h bzw. 3266 ± 624 ng · ml”¹ · h vs. 3178 ± 769 ng · ml”¹ · h. Die relative Bioäquivalenz der 5-ISMN-Tablette betrug 105 ± 20 %. Im Vergleich zur intravenösen 5-ISMN-Infusion erreichte ISDN die Plateaukonzentration rascher und wurde schneller zu 5-ISMN und 2-ISMN metabo-lisiert, von denen beide vasodilatative Wirkung besitzen. Die Ergebnisse der Studie lassen vermuten, daß 5-ISMN-Tablette und ISDN intravenöse Infusion auf Grund ihres raschen Wirkungseintritts sowie der langanhaltenden Wirkung ideale Vasodilatatoren und antianginöse Formulierungen darstellen.

Key words

CAS 87-33-2 - CAS 16051-77-7 - Isosorbide dinitrate, clinical studies, pharmacokinetics, relative bioavailability - Isosorbide 5-mononitrate, clinical studies, pharmacokinetics, relative bioavailability