Effects and Toxicity of New Fomocaine Derivatives and of 2-Hydroxypropyl-ß- cyclo dextrin Inclusion Compounds in Rats

Summary

Fomocaine (CAS 56583-43-8) is a local anaesthetic (LA) with good surface anaesthesia and low toxicity, monographed in the German Extra Pharmacopoeia (DAC). In previous experiments it could be shown that both fomocaine and a couple of its derivatives need further pharmaceutical investigations. Therefore, five new C-alkylmorpholine derivatives, (OW 1, OW 3, OW 5, OW 9, and OW 11) and five 2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrin inclusion compounds of fomocaine or OE 7000, OE 9000, OL/4, and OL/40, respectively, were compared with fomocaine and/or the respective non-cyclodextrin formulations in rats. Basing on standard methods for testing of LA effects and using two methods to characterising toxicity of LA (paresis of the N. ischiadicus, LD₅₀) it can be concluded that:

a) The good surface anaesthesia caused by fomocaine is not surpassed by its alkylmorpholine derivatives OW1 - 11. Only OW 11 seems to induce longer lasting conductance anaesthesia; the other OW substances (1–9) are in the same range like fomocaine. The toxicity is quite comparable for fomocaine and its OW derivatives.

b) Substituted cyclodextrins are often a useful help if the water solubility of compounds is insufficient. The use of these cyclodextrin inclusion compounds resulted in slightly improved LA effects of complexed fomocaine, whereas there were nearly no significant differences between OE 7000 or OE 9000 and their cyclodextrin formulations. The toxicity of the complexed fomocaine was lower compared to fomocaine whereas the toxicity of both OE 7000 and OE 9000 was the same for the original compound and their cyclodextrin formulations. Obviously the paresis of N. ischiadicus is less pronounced after administration of the inclusion compounds.

c) The cyclodextrin formulations of the new meta-fomocaines (OL/4 and OL/40) are, compared to the complexed fomocaine, without practically relevant LA effect. But OL/4 complexed is even more toxic than complexed fomocaine.

On the basis of the experiments done with altogether five new fomocaine derivatives and five complexed fomocaines it can be summarized that neither the new derivatives nor their inclusion compounds seem to have any therapeutic advantage compared with the known mother substance fomocaine. Only the longer lasting effect of high doses of OW 11 as conductance LA could be of practical relevance.

Zusammenfassung

Wirkung und Toxizität neuer Fomocain-Derivate sowie von 2-Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin-Einschlußverbindungen bei Ratten

Fomocain (CAS 56583-43-8) ist ein Lokalanästhetikum (LA), das sich durch gute Oberflächenanästhesie und geringe Toxizität auszeichnet. Es wurde schon vor geraumer Zeit in dem Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) monographiert. In vorangegangenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß Fomocain und eine Vielzahl seiner Derivate noch der weiteren pharmazeutischen Bearbeitung bedürfen. Auf der Suche nach besser geeigneten LA wurden fünf neue C-Alkylmorpholinderivate von Fomocain (OW 1, OW 3, OW 5, OW 9 und OW 11) und fünf 2-Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin-Einschlußverbindungen (Fomocain, OE 7000, OE 9000, OL/4 und OL/40) mit Fomocain und den jeweiligen Ausgangssubstanzen bei der Ratte verglichen. Im Ergebnis üblicher Standardmethoden zur Charakterisierung lokalanästhetischer Wirkungen und zur Ermittlung von toxischen Effekten (Parese des N. ischiadicus, LD₅₀) kann geschlußfolgert werden:

a) Die gute Oberflächenanästhesie des Fomocain wird durch keines der bisher untersuchten C-Alkylmorpholinderivate OW1 - 11 übertroffen. Lediglich OW 11 scheint eine länger andauernde Leitungsanästhesie zu bewirken; die übrigen OW Substanzen (1-9) sind diesbezüglich mit Fomocain vergleichbar. Die Toxizität der OW-Substanzen stimmt mit der von Fomocain überein.

b) Cyclodextrine verbessern oft die Löslichkeit schwer löslicher Substanzen (z. B. OL/4 und OL/40) für die medikamentöse Therapie. Die Prüfung der Cyclo-dextrin-Einschlußverbindungen ergab eine geringfügig verbesserte LA-Wirkung von komplexiertem Fomocain, wogegen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen OE 7000 und OE 9000 und ihren Komplexen nachweisen ließen. Die Toxizität von komplexiertem Fomocain lag niedriger im Vergleich zu Fomocain, wogegen die Toxizität von OE 7000 und von OE 9000 sich nicht von der Toxizität ihrer Komplexe unterschied. Lediglich die Paresedauer am N. ischiadicus ist nach Gabe der genannten Einschlußver-bindungen weniger ausgeprägt.

c) Die Komplexe der neuen meta-Fomocaine (OL/4 und OL/40) besitzen, verglichen mit komplexiertem Fomocain, keinerlei praktisch relevante lokalan-ästhetische Wirkung. Andererseits ist die Einschlußverbindung von OL/4 sogar toxischer als die von Fomocain.

Unter Einbeziehung aller Experimente mit den insgesamt 10 neuen Fomocain-Derivaten bzw. den Einschlußver-bindungen ergibt sich, dass weder die neuen Derivate noch die Einschlußver-bindungen einen therapeutischen Vorteil gegenüber der Ausgangssubstanz Fomocain bieten. Lediglich die längere Dauer der Leitungsanästhesie durch hohe Dosen von OW 11 könnte sich für die Praxis als relevant erweisen.

Key words

Anaesthetics, local - CAS 56583-43-8 - Fomocaine, alkylamines, 2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrin inclusion compounds - local anaesthesia, meta-fomocaines, rat, toxicity