Synthesis of Some Mono-Mannich Bases and Corresponding Azine Derivatives and Evaluation of their Anticonvulsant Activity

Summary

Mono-Mannich bases, 3-amino-1-aryl-1-propanone hydrochlorides (Ig1-Ig4), and their corresponding azine derivatives, N,N’-bis(3-amino-1-ary1-propylidene)hy-drazine dihydrochlorides (D1-D4), were synthesized and their anticonvulsant activities were evaluated. Alterations in biological activity depending on modifications in chemical structure were also followed. The aryl part was phenyl in Ig1, D1, Ig2, D2, Ig3, D3, or p-hydroxyphenyl in Ig4, and D4. The amine part was dimethylamine in Ig1, Dl, Ig4, and D4, piperidine in Ig2, D2 or morpholine in Ig3, D3. Compounds D2, D3, and D4 are new. The anticonvulsant activity was determined by maximal electroshock (MES) and subcutaneous metrazole (pentetrazol; scMet) tests. The rotorod toxicity test was used for determining neurological deficits. While the compounds were not effective in scMet, they were found to exert protective effect in MES. The results of MES are as follows: Compound [dose level (mg/kg)][time (h)]: Ig1 [30 (0.5 h)][100 (0.5 h)]; Ig2 [30 (0.5 h][4 h)]; Ig3 [30 (0.5 h)][100 (0.5 h)][300 (0.5 h][4 h)]; Ig4 [300 (0.5 h][4 h)][100 (4 h)]; Dl [30 (0.5 h)]; D3 [100 (0.5 h,4 h)][300 (0.5 h)][30 (4 h)]; D4 [300 (0.5 h][4 h)]. D2 did not show any anticonvulsant activity in both tests. Ig1, Ig2, D1, D2, and D3 exhibited neurotoxicity. Compounds Ig2, D1, and D2 were neurotoxic at 100 mg/kg dose level at 0.5 h. Ig1 was neurotoxic at 300 mg at 0.5 h, D3 was neurotoxic at 300 mg at 4 h. Conversion of mono-Man-nich bases to their corresponding azine derivatives generally decreased the anticonvulsant activity. Ig3, Ig4 and D4 seem to be promising candidates to develop new anticonvulsant compounds for grand mal epilepsy for further synthesis and in vivo studies, since they were effective in MES screening and no neurotoxicity was observed with them.

Zusammenfassung

Synthese von Mono-Mannich-Basen und ihren Azin-Derivaten sowie Bewertung ihrer antikonvulsiven Wirkung

Mannich-Basen, 3-Amino-1-aryl-1-propanon-hydrochlorid-Verbindungen (Ig1-Ig4), und ihre entsprechenden Azin-Derivate, N,N’-Bis(3-amino-1-aryl-propylide-ne)hydrazin- dihydrochloride-Verbindungen (D1-D4), wurden synthetisiert, und ihre antikonvulsive Wirkung wurde untersucht. Änderungen in der biologischen Aktivität in Abhängigkeit von Modifikationen in der chemischen Struktur wurden ebenfalls untersucht. Der Aryl-Teil bei Ig1, Dl, Ig2, D2, Ig3, D3 war Phenyl bzw. p-Hydroxyphenyl bei Ig4, und D4. Der Amin-Teil war Dimethylamin bei Ig1, Dl, Ig4 und D4, Piperidin bei Ig2 und D2 bzw. Morpholin bei Ig3 und D3. Bei D2, D3, und D4 handelt es sich um neue Verbindungen. Die antikonvulse Wirkung wurde im MES- (maximaler Elektroschock) sowie scMet-Test (subkutanes Metrazol [Pentetrazol]) bewertet. Im Rotarod-Toxizitätstest wurden neurologische Defizite ermittelt. Obwohl die Verbindungen im scMet-Test wirkungslos waren, zeigten sie im MES-Test protektive Wirkung mit folgenden Ergebnissen: Verbindung [Dosis (mg/kg)][Zeit (h)]: Ig1 [30 (0,5 h)][100 (0,5 h)]; Ig2 [30 (0,5 h][4 h)]; Ig3 [30 (0,5 h)][100 (0,5 h)][300 (0,5 h][4 h)]; Ig4 [300 (0,5 h][4 h)][100 (4 h)]; D1 [30 (0,5 h)]; D3 [100 (0,5 h,4 h)][300 (0,5 h)][30 (4 h)]; D4 [300 (0,5 h][4 h)]. D2 zeigte in beiden Tests keine anti] konvulsive Wirkung. Neurotoxizität wurde bei Ig1, Ig2, Dl, D2, und D3 beobachtet. Die Verbindungen Ig2, D1, and D2 waren in einer Dosis von 100 mg/kg zum Zeitpunkt 0,5 h neurotoxisch. Ig1 war bei 300 mg und 0,5 h neurotoxisch, D3 bei 300 mg und 4 h. Durch die Umwandlung von Mono-Mannich-Basen zu den entsprechenden Azin-Derivativen verminderte sich im allgemeinen die anticonvulsive Wirkung. Ig3, Ig4 und D4 scheinen somit vielversprechende Kandidaten für die Synthese und In-vivo-Testung neuer Antikonvulsiva zum Einstz bei Grandmal-Epilepsie zu sein, da sie im MES-Test wirksam waren, und dies bei fehlender Neurotoxizität.

Key words

3-Amino-1-aryl-1-propanone hydrochlorides, anticonvulsant activity, azines - Mannich bases, anticonvulsant activity, azines