Metabolic Stability and Uptake by Human Hepatocytes of Pitavastatin, a New Inhibitor of HMG-CoA Reductase

Summary

To gain a better understanding of the metabolic stability and transport of pitavastatin (CAS 147526-32-7), a new and potent 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, experiments were conducted using human hepatocytes and oocytes of Xenopus laevis expressing human organic anion transporting polypeptide-2 (OATP2), respectively. Almost the entire radioactivity was from the unchanged substance or lactone form in human hepatocytes, and the cytochrome P450 (CYP)-mediated metabolism of pitavastatin was negligible. The results suggested that CYPs are not critically involved in determining the metabolic fate of pitavastatin. The hepatic uptake of pitavastatin reached saturation with a K_m of 2.99 ± 0.79 μmol/L. Also, the uptake of pitavastatin was mediated by OATP2 expressed in oocytes with a K_m of 5.53 ± 1.70 μmol/L. These results indicated that OATP2 plays a major role in the distribution of pitavastatin in liver. Furthermore, to elucidate the increase in the plasma concentration of pitavastatin in a clinical setting, the inhibitory effect of ciclosporin (cyclosporin A, CAS 59865-13-3) on the uptake of pitavastatin was examined. The uptake of pitavastatin was inhibited in the presence of cyclosporin A and the apparent IC₅₀ value was 2.91 ± 0.78 μmol/L. This result may at least partly explain the drug-drug interaction between pitavastatin and cyclosporin A. In conclusion, the characterization of transporters needs to be taken into account to avoid transporter-mediated drug-drug interaction.

Zusammenfassung

Metabolische Stabilität und Aufnahme durch menschliche Hepatozyten von Pitavastatin, einem neuen HMG-CoA-Reduk-tase-Hemmer

Um ein besseres Verständnis der metabolischen Aktivität und des Transports von Pitavastatin (CAS 147526-32-7), einem neuen und potenten 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer, zu erhalten, wurden Experimente durchgeführt an menschlichen Hepatozyten bzw. an Oozyten von Xenopus laevis, die menschliche organische Anionen transportierendes Polypeptid-2 (OATP2) exprimieren. Fast die gesamte Radioaktivität stammte dabei von der unveränderten Substanz oder der Laktonform aus menschlichen Hepatozyten; der durch Cytochrom P450 (CYP) vermittelte Metabolismus von Pitavastatin war vernachlässigbar. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß CYPs beim Stoffwechsel von Pitavastatin keine wesentliche Rolle spielen. Die Aufnahme von Pitavastatin in die Leber erreichte bei einem K_m von 2,99 ± 0,79 μmol/L die Sättigung. Ebenso wurde die Aufnahme von Pitavastatin durch auf Oozyten expressiertem OATP2 bei einem K_m-Wert von 5,53 ± 1,70 μmol/L vermittelt Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß OATP2 eine wichtige Rolle bei der Verteilung von Pitavastatin in der Leber spielt. Darüber hinaus wurde die hemmende Wirkung von Ciclosporin (Cyclosporin A, CAS 59865-13-3) auf die Aufnahme von Pitavastatin untersucht, um den Anstieg der Plasmakonzentration von Pitavastatin unter klinischen Bedingungen weiter aufzuklären. In Gegenwart von Cyclosporin A wurde die Aufnahme von Pitavastatin gehemmt, und der scheinbare IC₅₀-Wert betrug 2,91 ± 0,78 μmol/L. Dieses Ergebnis könnte zumindest die Wechselwirkungen zwischen Pitavastatin und Cyclosporin A erklären. Abschließend sollte festgehalten werden, daß die Charakteristiken von Transportern berücksichtigt werden müssen, um über Transportervermittelte Wechselwirkungen von Arzneimitteln auszuschließen.

Key words

CAS 59865-13-3 - CAS 147526-32-7 - Ciclosporin - HMG-CoA reductase inhibitor - Pitavastatin, metabolic stability, oocytes, uptake by hepatocytes