Bioequivalence Study of Levothyroxine Tablets Compared to Reference Tablets and an Oral Solution

Summary

The study was designed to evaluate the bioequivalence of three levothyroxine sodium (CAS 51-48-9) formulations, i.e. a test and a reference tablet and an oral solution. A bioequivalence study was carried out in 25 healthy volunteers, who were administered a single dose of 600 µg levothyroxine in the form of the test formulation (levothyroxine sodium tablets 200 µg; Eferox^®), the originator product, and an oral solution. The trial was performed in one study center according to an open, randomized, three-way cross-over design with wash-out periods of 35 days between administration. Blood samples were taken up to 48 h post dose, the plasma was separated and the concentrations of levothyroxine and triiodothyronine were determined by radioimmunoassay with I¹²⁵ labeling method. The levothyroxine mean C_max were 112.0 ± 17.3 ng/ml, 113.4 ± 18.5 ng/ml and 111.3 ± 15.1 ng/ml, while the mean AUC_0–24 were 2263.7 ± 332.8 ng . h/ml, 2307.3 ± 351.3 ng . h/ml and 2286.1 ± 331.0 ng . h/ml for the test and reference tablets as well as for the oral solution, respectively. No significant differences were found of principal pharmacokinetic parameters between the studied formulations. The 90 %-confidence interval for the primary target parameters, intra-individual ratios of AUC_0–24 and C_max of levothyroxine were within the acceptance ranges for bioequivalence trials, i.e.

AUC_0–24 0.954-1.016 and 0.966-1.011 as well as C_max 0.948-1.027 and 0.968-1.032 for test tablets versus reference tablets and the oral solution, respectively. Similar results were observed for triiodothyronine. In the light of the present study it can be concluded that the levothyroxine test tablet is bioequivalent to the reference formulation in respect of extent and rate of absorption. The results of the present trial confirm the findings of a previous study, performed under steady-state conditions with Eferox tablets 100 µg in patients without thyroid function.

Zusammenfassung

Studie zur Bioäquivalenz von Levothyroxin-Tabletten im Vergleich zu Referenztabletten sowie einer oralen Lösung

Die Untersuchungen wurden durchgeführt, um die Bioäquivalenz von drei Levothyroxin-Na (CAS 51-48-9)-Formulierungen zu prüfen. Dabei handelte es sich um zwei feste Zubereitungen und eine Lösung zur oralen Einnahme. Dazu wurde eine Bioäquivalenzstudie mit 25 Probanden durchgeführt. Die Personen erhielten jeweils 600 µg der Testzubereitung (Levothyroxin-Natrium Tabletten 200 µg; Eferox^®), des Originators oder der Lösung oral verabreicht .Es handelte sich um eine offene, randomisierte, dreifach Cross-over- und monozentrische Prüfung mit einer Wash-out-Periode von 35 Tagen zwischen den einzelnen Gaben. Blutentnahmen erfolgten bis zu 48 h nach der jeweiligen Applikation. Das Plasma wurde abgetrennt und die Konzentrationen von Levothyroxin und Trijodthyronin mittels

Radioimmunoassay mit J¹²⁵-Markierung bestimmt. C_max wurde für Levothyroxin mit 112,0 ± 17,3 ng/ml, 113,4 ± 18,5 ng/ml und 111,3 ± 15,1 ng/ml für die Testbzw. Referenzzubereitung sowie die orale Lösung ermittelt. Die entsprechenden AUC_0–24-Werte betragen 2263,7 ± 332,8 ng · h/ml, 2307,3±351,3 ng · h/ml and 2286,1 ± 331,0 ng · h/ml. Zwischen den pharmakokinetischen Parametern der Zubereitungen bestehen keine signifikanten Differenzen. Die 90 %-Vertrauensintervalle der primären Zielvariablen (AUC_0–24 und C_max) wurden innerhalb der für Bioäqui-valenzprüfungen akzeptierten Grenzen gefunden. AUC_0–24 war 0,954-1,016 und 0,966-1,011 für die Testzubereitung vs. Referenztablette bzw. orale Lösung. Für C_max betragen die entsprechenden Werte 0,948-1,027 und 0,968-1,032. Ähnliche Ergebnisse wurden für den Analyten Trijodthyronin erhalten. Nach den vorliegenden Befunden kann der Schluß gezogen werden, daß die Levothyroxin enthal-tende Testtablette der Referenzzubereitung hinsichtlich Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption bioäquivalent ist. Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen zudem Befunde aus einer früheren Untersuchung mit Eferox Tabletten 100 µg an athyreoten Patienten unter Steady-state-Bedingungen.

Key words

CAS 51-48-9 - Eferox® - Levothyroxine, bioequivalence, clinical pharmacokinetics, oral solution, tablets