Bio equivalence Study of Atorvastatin Tablets

Summary

The study was designed to evaluate the relative bioavailability of two formulations of atorvastatin (CAS 134523-03-8). A bioequivalence study was carried out in 24 healthy male volunteers who received four 10 mg tablets of the test formulation (Kolestor®) and the same dose of the originator product. The trial was performed according to an open, crossover design with a wash-out period of 7 days in one study center. Blood samples were taken up to 48 h post dose, the plasma was separated and the concentrations of atorvastatin were determined by HPLC-MS-MS method. The mean C_max were 16.37 ng/mL and 17.05 ng/mL, while the mean AUC_0–t were 103.61 ng · h/mL and 102.55 ng · h/mL for the test and reference formulations, respectively. The mean AUC_0–inf were 118.10 ng · h/mL and 117.13 ng · h/mL for the test and reference formulations, respectively. The median t_max was 0.67 h for both the test tablet and the reference product. The mean t_{1/2 el} was 11.85 h for the test formulation and 13.28 h for the reference formulation. No significant differences of pharmacokinetic parameters between the two studied formulations were found. The 90 % confidence intervals for the primary target parameters, intra-individual ratios of AUC_0–t and C_max of atorvastatin, were between 0.85 and 1.05 (AUC_0–t) and between 0.84 and 1.23 (C_max), respectively, and thus within the acceptance ranges. Concerning the secondary parameter t_max the 90 % confidence interval for the intra-individual differences was between -0.17 and 0.17 h. In the light of the present study it can be concluded that the two evaluated atorvastatin formulations, i.e. test formulation of atorvastatin and reference preparation are bioe-quivalent in terms of the rate and extent of absorption.

Zusammenfassung

Studie zur Bioäquivalenz von Atorvasta-tin-Tabletten

In einer Bioäquivalenzstudie wurde die Bioverfügbarkeit von zwei Atorvastatin (CAS 134523-03-8)-haltigen Zubereitungen bei 24 Probanden verglichen. Die Probanden erhielten 40 mg (vier Tabletten) der Testzubereitung (Kolestor®) oder 40 mg (ebenfalls vier Tabletten) des Referenzpräparates (Originalprodukt). Die Untersuchungen wurden als offene, randomisierte, Crossover-Studie nach einmaliger Gabe von Test- bzw. Referenzzubereitung mit einer Auswaschphase von 7 Tagen in einem Prüfzentrum durchgeführt. Blutentnahmen erfolgten bis zu 48 h nach Einnahme der Prüfmedikationen. Nach Separierung des Plasmas wurde die Bestimmung der Atorvastatin-Konzentrationen mittels HPLC-MS-MS vorgenommen. Die Mittelwerte für C_max der Test- und Referenzzubereitung betrugen 16,37 bzw. 17,05 ng/ml; die entsprechenden Werte für die AUC_0–t errechneten sich zu 103,61 ng × h/ml bzw. 102,55 ng × h/ml. Die mittlere AUC_0–inf betrug für die Testzubereitung 118,10 ng × h/ml, für die Referenz 117,13 ng × h/ml. Der Mittelwert von t_max war mit 0,67 h für beide Zubereitungen gleich. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t_{1/2 el}) wurde mit 11,85 (Test) und 13,28 (Referenz) berechnet. Die MRT (mean residence time) betrug im Mittel 9,82 h (Test) bzw. 10,87 h (Referenz). Für die pharmakokinetischen Parameter konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Zubereitungen nachgewiesen werden. Die 90%-Konfidenzintervalle für die primären Zielparameter, intraindividuelle Quotienten von AUC_0–t und C_max für Atorvastatin, lagen zwischen 0,85 und 1,05 (AUC_0–t) bzw. 0,84 und 1,23 (C_max) und somit innerhalb der Akzeptanzgrenzen. Für den sekundären Zielparameter t_max wurde das 90%-Konfidenzintervall für die intraindividuelle Differenz zwischen -0,17 und 0,17 berechnet Auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse kann ge-schlußfolgert werden, daß die geprüften Formulierungen hinsichtlich Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption blo-äqulvalent sind.

Özet

Atorvastatin aktif maddesi içeren iki tablet formülasyonunun klinik biyoeşde-ğerlik çalışması

Bu klinik çalışma atorvastatin (CAS 134523-03-8) içeren iki tablet formülasyonunun karşılaştırılması amacıyla 24 sağlıklı erkek gönüllü ile yapılmıştır. Çalışma her gönüllüye aç karnına, bir seferde 4 adet 10 mg atorvastatin tablet verilerek (tek doz); açık,tek merkezli, randomize, çapraz tasarımlı ve arasında 7 günlük temizlenme dönemi olacak şekilde iki periyodlu, olarak gerçekleştirilmiştir. Kan örnekleri ilaç uygulamasını takiben 48 saat içinde alınmış, plazmaları ayrılmış ve atorvastatin konsantrasyonları HPLC-MS-MS yöntemi ile ölçülmüştür. Atorvastatinin ortalama C_max değerleri test ve referans tabletler için sırasıyla 16.37 ng/mL ve 17.05 ng/mL, iken, ortalama AUC_0–t değerleri sırasıyla 103.61 ng · h/mL ve 102.55 ng · h/mL olarak bulundu. Median t_max, hem test, hem de referans üründe aynı olmak üzere 0.67 saat idi. Ortalama t_1/2, test formülasyonu için 11.85 saat ve referans formülasyon için 13.28 saat idi. Araştırılan iki ürünün farmakokinetik parametreleri arasında an-lamli farklar saptanmadı. Atorvastatin’ in birincil hedef parametrelerindeki birey içi oranlarının % 90 güven aralığı, AUC_0–t için 0.85-1.05 arasında ve C_max için 0.84-1.23 arasında olduğundan, kabul edilebilir similar dahilindeydi. İkincil parametre olan t_max’in birey içi farklarının % 90 güven aralığı, -0.17 ve 0.17 arasındaydı. Mevcut çalışmanın ışığında, değerlendirilen iki atorvastatin tablet formülasyonunun (test ve referans) emilim hızı ve kana geçen miktar anlamında biyoeşde-ğer oldukları sonucuna varıldı.

Key words

Atorvastatin, bioequivalence, clinical pharmacokinetics - CAS 134523-03-8 - Kolestor®

Schlüsselwörter:

Atorvastatin, Bioäquivalenz, klinische Pharmakokinetik - CAS 134523-03-8 - Kolestor

Anahtar kelimeler:

Atorvastatin, biyoeşdeğerlik, klinik farmakokinetik - CAS 134523-03-8 - Kolestor