Effect of the Combination of Lisinopril and Hydrochlorothiazide on the Bioequivalence of Tablet Formulations

Summary

The aim of the present studies, performed in two different groups of volunteers, was to compare the bioavailability of 20 mg Lisinopril tablets (Sinopryl® as test and an orignator product as reference formulation; study 1) and lisinopril/hydrochlorothiazide (20 mg/12.5 mg) (CAS 83915-83-7/CAS 58-93-5) combined formulations (Sinoretik® as test and an originator product as reference formulation; study 2). Each study was conducted according to an open, randomized, single-dose, two-period cross-over design in healthy volunteers with a wash-out period from 7 to 14 days. Blood samples were taken up to 72 h in both studies, the plasma was separated. Concentrations of lisinopril and hydrochlorothiazide were determined by HPLC-MS-MS method. In the first study, the 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC_0–t and C_max of lisinopril were between 0.85 and 1.12 (AUC_0–t) and between 0.87 and 1.17 (C_max), and thus within the acceptance ranges. In the second study, i.e. after administration of combined lisinopril/hydrochlorothiazide formulations, the 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC_0–inf and C_max of lisinopril were between 0.83 and 1.22 (AUC_0–inf) and between 0.80 and 1.25 (C_max). The 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC_0–inf and C_max of hydrochlorothiazide were between 0.92 and 1.04 (AUC_0–inf) and between 0.88 and 1.08 (C_max). All the above values were within the acceptance ranges for bioequivalence studies. In the light of the present studies it can be concluded that lisinopril as well as lisinopril/hydrochlorothiazide test formulations are bioe-quivalent to the respective reference formulations.

Zusammenfassung

Einfluß der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid auf die Bioäquivalenz von Tablettenformulierungen

Ziel der Studien, die mit zwei unterschiedlichen Gruppen von Probanden durchgeführt wurden, war der Vergleich der Bioverfügbarkeiten von zwei je 20 mg Lisinopril (CAS 83915-83-7) enthaltenden Tabletten (Sinopryl® als Test- und ein Originalprodukt als Referenzzubereitung; Studie 1) und zwei fixen Kombinationen mit je 20 mg Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (CAS 58-93-5) (Sinoretik® als Test- und ein Originalprodukt als Referenzzubereitung; Studie 2). Beide Untersuchungen wurden als offene, rando-misierte, Crossover-Studien mit einmaliger Gabe von Test- bzw. Referenzzubereitung im Abstand von 7 bis 14 Tagen durchgeführt. Blutentnahmen erfolgten in beiden Studien bis zu 72 h nach der Einnahme der Prüfmedikationen. Die Konzentrationen von Lisinopril und Hydrochlorothiazid im Plasma wurden mittels einer HPLC-MS-MS-Methode bestimmt. In der ersten Studie lagen die 90 %-Konfidenzintervalle für die intraindividuellen Quotienten von AUC_0–t und C_max zwischen 0,85 und 1,12 (AUC_0–t) und 0,87 und 1,17 (C_max). Bei beiden Parametern wurden die Akzeptanzgrenzen eingehalten. In der zweiten Studie, d. h. nach Gabe der fixen Kombinationen von Lisinopril und Hydrochlorothiazid, lagen die 90 %-Konfidenzintervalle der intraindividuellen Quotienten für AUC_0–inf und C_max von Lisinopril zwischen 0,83 und 1,22 (AUC_0–inf) bzw. 0,80 und 1,25 (C_max). Für Hydrochlorothiazid betrugen die entsprechenden Werte 0,92 und 1,04 (AUC_{0– inf}) bzw. 0,88 und 1,08 (C_max). Alle Werte liegen innerhalb der Akzeptanzgrenzen für Bioäquivalenzstudien. Es kann deshalb geschlußfolgert werden, daß Lisinopril und die fixe Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid den entsprechenden Referenzzubereitungen bioäquivalent sind.

Özet

Lisinopril 20 mg tablet ve lisinopril 20 mg/hidroklorotiyazid 12.5 mg tablet formülasyonlari ile yapilan biyoeşdeğer-11k çalışmaları

Sağlıklı gönüllüde yapılan bu iki çalışmanın amacı, 20 mg lisinopril ve 20 mg lisinopril/12.5 mg hidroklorotiyazid (CAS 83915-83-7/CAS 58-93-5) içeren test tablet formülasyonlann bu ürünlere karşılık gelen referans formülsyonlarla biyoyararlammlannın karşılaştınlmasıdır. Her bir çalışma sağlıklı gönüllülerde, açik, randomize, tek doz, çapraz tasarımlı ve aralarında 7-14 günlük arınma (washout) süresi olan iki dönemli olarak gerçekleştirilmiştir. Kan örnekleri doz uy-gulamasindan 72 saat sonraya kadar alınmış ve lisinopril ve hidroklorotiyazid konsantrasyonları HPLC-MS-MS metodu ile saptanmıştır. Lisinopril 20 mg tablet çalışmasında AUC_0–t ve C_max için birey içi oranların % 90 güven aralığı sırasıyla 0.85-1.12 ve 0.87-1.17 olarak saptanmıştır. 20 mg lisinopril/12.5 mg hidroklorotiyazid tablet çalışmasında ise AUC_0–inf ve C_max için birey içi oranların % 90 güven aralığı lisinopril için sırasıyla 0.83-1.22 ve 0.80-1.25 hidroklorotiyazid için ise sırasıyla 0.92-1.04 ve 0.88-1.08 olarak saptanmıştır. Bu iki çalışmada bildirilen sonuçların ışığında değerlendirilen 20 mg lisinopril ve 20 mg lisinopril/12.5 mg hidroklorotiyazid tablet formülasyon-larının karşılık gelen referans formülas-yonlarına emilim hızı ve kana geçen miktar anlamında biyoeşdeğer oldukları sonucuna varılmıştır.

Key words

CAS 58-93-5 - CAS 83915-83-7 - Lisinopril, bioequivalence, clinical pharmacokinetics, combination with hydrochlorothiazide - Sinopryl® - Sinoretik®

Schlüsselwörter:

CAS 58-93-5 - CAS 83915-83-7 - Lisinopril, Bioäquivalenz, klinische Pharmakokinetik, Kombination mit Hydrochlorothiazid - Sinopryl® - Sinoretik®

Anahtar kelimeler:

CAS 58-93-5 - CAS 83915-83-7 - Lisinopril, biyoeşdeğerlik, hidroklorotiyazid ile kombinasyon, klinik farmakokinetik - Sinopryl® - Sinoretik®