Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0031-1297058
Combination of Losartan and Hydrochlorothiazide: In vivo Bioequivalence
Publication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
Two trials were performed in different groups of volunteers with the aim to compare the bioavailability of 50 mg losartan tablets (Sarvas® as test and an originator product as reference formulation; study 1) and losartan/hydrochlorothiazide (50 mg/12.5 mg) (CAS 124750-99-8/CAS 58-93-5) combined formulations (Sarvas-tan® as test and an originator product as reference formulation; study 2), respectively. Each study was conducted according to an open, randomized, single-dose, two-period cross-over design in 24 healthy volunteers with a wash-out period from 7 to 14 days. Blood samples were taken up to 36 h in the first study and up to 48 h in the second study. Concentrations of losartan and its principal active metabolite, i.e. E3174, as well as hydrochlorothiazide were determined by HPLC or LC-MS-MS, respectively. In the first study, the 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC0–t and Cmax of losartan were between 0.91 and 1.03 (AUC0–t) as well as between 0.87 and 1.19 (Cmax), and thus within the acceptance ranges. The 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC0–t and Cmax of E3174 were between 0.90 and 1.13 for AUC0–t and between 0.97 and 1.14 for Cmax. In the second study, i.e. after administration of combined losartan/hydrochlorothiazide formulations, the 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC0–t and Cmax of losartan were between 0.90 and 1.04 (AUC0–t) as well as between 0.86 and 1.20 (Cmax). Similarly to the parent compound, no significant differences of bioavailability parameters of E3174 between the two studied formulations were found. The 90 % confidence interval for intra-individual ratios of AUC0–t and Cmax of hydrochlorothiazide were between 0.89 and 0.98 (AUC0–t) as well as between 0.82 and 1.00 (Cmax). In the light of the present studies it can be concluded that the losartan as well as losartan/hydrochlorothiazide test formulations are bioequivalent to the respective reference formulations.
Zusammenfassung
Kombination von Losartan und Hydro-chlorothiazid: In-vivo-Bioäquivalenz
Ziel der Studien, die mit zwei unterschiedlichen Gruppen von je 24 Probanden durchgeführt wurden, war der Vergleich der Bioverfügbarkeit von zwei je 50 mg Losartan (CAS 124750-99-8) enthaltenden Tabletten (Sarvas® als Test und ein Originalprodukt als Referenzformulierung; Studie 1) und zwei fixen Kombinationen mit je 50 mg Losartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (CAS 58-93-5) pro Tablette (Sarvastan® als Test- und ein Originalprodukt als Referenzformulierung; Studie 2). Beide Untersuchungen waren offene, randomisierte, Crossover-Studien mit einmaliger Gabe der jeweiligen Test- bzw. Referenzzubereitung und einer Auswaschphase von 7 bis 14 Tagen zwischen den Untersuchungszeiträumen. Blutentnahmen erfolgten in Studie 1 bis zu 36 h, in Studie 2 bis zu 48 h nach der Einnahme der Prüfmedikation. Die Konzentrationen von Losartan und seines aktiven Hauptmetaboliten E3174 bzw. von Hydrochlorothiazid im Plasma wurden mltttels HPLC bzw. LC-MS-MS bestimmt. In der ersten Studie wurden die 90 %-Konfidenzintervalle der intraindividuellen Quotienten für die AUC0–t und Cmax von Losartan mit 0,91 und 1,03 (AUC0–t) bzw. 0,87 und 1,19 (Cmax) errechnet. Für den Metaboliten E3174 betrugen die korrespondierenden Werte 0,90 und 1,13 bzw. 0,97 und 1,14. Nach Gabe der fixen Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid wurden für Losartan 90 %-Konfidenz-intervalle der intraindividuellen Quotienten für die AUC0–t und Cmax zwischen 0,90 und 1,04 (AUC0–t) bzw. 0,86 und 1,20 (Cmax) erhalten. Für den Metaboliten E3174 ergaben sich bei den pharmakokinetischen Parametern keine signifikanten Differenzen zwischen den eingesetzten Zubereitungen. Die 90 %-Konfidenz-intervalle der intraindividuellen Quotienten für die AUC0–t und Cmax für Hydroch-lorothiazid lagen zwischen 0,89 und 0,98 (AUC0–t) bzw. 0,82 und 1,00 (Cmax). Die Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß die Testzubereitungen mit Losartan bzw. die fixe Kombination Losartan/Hydrochloro-thiazd den verwendeten Referenzzubereitungen bioäquivalent sind.
Özet
Losartan 50 mg tablet ve losartan 50 mg/hidroklorotiyazid 12.5 mg tablet formülas-yonları ile yapılan biyoeşdeğerlik çalışmaları
Sağlıklı gönüllüde yapılan bu iki çalışmanın amacı, 50 mg losartan ve 50 mg losartan/12.5 mg hidroklorotiyazid (CAS 124750-99-8/CAS 58-93-5) içeren test tablet formülasyonlann bu ürünlere karşılık gelen referans formülsyonlarla biyoyararlanımlannın karşılaştırıl-masıdır. Her bir çalışma, 24 gönüllü ile, açık, randomize, tek doz, çapraz tasarımlı ve aralarında 7-14 günlük arınma (washout) süresi olan iki dönemli olarak gerçekleştirilmiştir. Kan örnekleri doz uygulamasından 36-48 saat sonraya kadar alınmış ve losartan, aktif metabo-liti E3174 ve hidroklorotiyazid konsantrasyonları HPLC-MS-MS metodu ile saptanmıştır. Losartan 50 mg tablet çalışmasında losartan’ in AUC0–t ve Cmax için birey içi oranların % 90 güven aralığı sırasıyla 0.91-1.03 ve 0.87-1.19 olarak saptanmıştır. Aynı çalışmada E3174’ ün AUC0–t ve Cmax için birey içi oranların % 90 güven aralığı sırasıyla 0.90-1.13 ve 0.97-1.14 olarak saptanmıştır. 50 mg losartan/12.5 mg hidroklorotiyazid tablet çalışmasında ise AUC0–t ve Cmax için birey içi oranların % 90 güven aralığı losartan için sırasıyla 0.90-1.04 ve 0.86-1.20 ve hidroklorotiyazid için ise sırasıyla 0.89-0.98 ve 0.82-1.00 olarak saptanmıştır. Ayni çalışmada E3174’ e ait biyoyarar-lanım parametreleri çalışılan iki formü-lasyon arasında belirgin bir fark göstermemiştir. Bu iki çalışmada bildirilen sonuçların ışığında değerlendirilen 50 mg losartan ve 50 mg losartan/12.5 mg hidroklorotiyazid tablet formülasyonlarının karşılık gelen referans formülasyonlanna biyoeşdeğer oldukları sonucuna varılmıştır.