Arzneimittelforschung 2004; 54(9): 618-624
DOI: 10.1055/s-0031-1297059
Bioequivalence Studies
Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany)

In vivo Bioequivalence of Oral Antidiabetic Agents: Pioglitazone Tablets

Hong Wong
a   SFBC Anapharm, Sainte-Foy, Quebec, Canada
,
Yildiz Ozalp
b   EIS Eczacıbaşı İlaç Sanayi ve Ticaret A.S., Istanbul, Turkey
,
Audrey Lainesse
a   SFBC Anapharm, Sainte-Foy, Quebec, Canada
,
Recep Serdar Alpan
b   EIS Eczacıbaşı İlaç Sanayi ve Ticaret A.S., Istanbul, Turkey
› Institutsangaben
Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
25. Dezember 2011 (online)

Summary

The study was designed to evaluate the bioequivalence of two pioglitazone (CAS 112529-15-4) formulations. The trial was performed in 26 healthy male volunteers with the aim of comparing a new generic product (tablets containing 30 mg pioglitazone hydrochloride, test) with the originator product (reference). The trial was performed according to an open, crossover design in one study centre. In each of the two study periods (separated by a wash-out of 14 days) a single oral dose of 30 mg (test or reference) formulation was administered. Blood samples were taken up to 120 h post dose, the plasma was separated and the concentrations of pioglitazone and its principal active metabolite hydroxypioglitazone were determined by LC-MS-MS method. AUC0–inf, AUC0–t, Cmax and Tmax were calculated for both formulations.

The mean Cmax of pioglitazone ranged between 1.01 µg/mL and 1.05 µg/mL, while the mean AUC0–inf and AUC0–t ranged between 10.89 µg · h/mL and 10.98 µg · h/mL as well as between 10.56 Hg · h/mL and 10.62 µg · h/mL for the test and reference formulations, respectively. The median Tmax for the test tablets was 1.50 h and for the reference was 1.75 h. The ratios test/reference formulation for AUC0–inf, AUC0–t and Cmax were 99.70 %, 100.13 % and 99.17 %, respectively. Furthermore, the 90 % geometric confidence intervals of the mean ratio of In-transformed AUC0–inf were narrow and symmetrical around 100 %, i.e. 90.59 % to 109.72 %, for AUC0–t 90.69 % to 110.55 %, whereas for Cmax they were 87.52 % to 112.37 %. As in the case of pioglitazone, mean values of the principal bioequivalence parameters of hydroxypioglitazone did not differ significantly after administration of the test and reference formulations.

In the light of the present study it can be concluded that the two evaluated pioglitazone formulations, i.e. test formulation of pioglitazone hydrochloride and reference formulation, are bioequivalent in terms of the rate and extent of absorption.

Zusammenfassung

In-vivo-Bioäquivalenz oraler Antidiabetika: Pioglitazon-Tabletten

In der vorliegenden Studie sollte die Bioverfügbarkeit von zwei Pioglitazon (CAS 112529-15-4)-Zubereitungen untersucht werden. Dazu wurde eine Bioäquivalenzprüfung an 26 gesunden männlichen Probanden durchgeführt, denen 30 mg Pioglitazon-enthaltende Tabletten der Testzubereitung und der Referenzzubereitung oral appliziert wurden. Die Prüfung war als offene, randomisierte, Cross-over-Prüfung in einem Studienzentrum angelegt. Blutentnahmen erfolgten bis zu 120 h nach der Applikation. Im abgetrennten Plasma wurde die Bestimmung von Pioglitazon und Hydroxypioglitazon (aktiver Metabolit) mittels HPLC-MS-MS vorgenommen. Die Parameter AUC0–inf, AUC0–t, Cmax und Tmax wurden für beide Zubereitungen berechnet Cmax für die Test- bzw. Referenzzubereitung betrug im Mittel 1,01 µg/mL bzw. 1,05 µg/mL, für die AUC0–t 10,56 µg · h/mL bzw. 10,62 µg · h/mL. Der Mittelwert der AUC0–inf betrug 10,89 µg · h/mL (Test) bzw. 10,98 µg · h/mL (Referenz). Bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel (tmax, Medianwert) vergingen 1,50 h (Test) bzw. 1,75 h (Referenz). Das mittlere Verhältnis Test/Referenz lag bei 99.70 % (AUC0–inf), 100.13 % (AUC0–t) bzw. 99.17 % (Cmax)

Die 90 %-Konfldenzlntervalle für die mittleren Verhältnisse der logarlthmler-ten Zielparameter waren eng und symmetrisch um 100 % (90,59 %-109,72 % für AUC0–inf; 90,69 %-110,55 % für AUC0–t; 87.52 %-l12.37 % für Cmax). Wie für Plo-glltazon selbst waren die Mittelwerte der Bioäquivalenzparameter für Hydroxyplo-glltazon nach Applikation der Test- und der Referenzzubereitung nicht signifikant voneinander verschieden. Auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse kann der Schluß gezogen werden, daß die Testzubereitung der Referenzuberel-tung bioäquivalent 1st.

Özet

Pioglitazon hldroklorür aktif maddesi içeren iki tablet formülasyonu ile yapılan in vivo blyoeşdeğerlik çalışması

Bu klinik çalışma pioglitazon (CAS 112529-15-4) içeren iki tablet formülasyo-nunun karşılaştırılması amacıyla 26 kadın ve erkek sağlıklı gönüllüde, her gönüllüye aç karnına, tek doz 30 mg pioglitazon tablet verilerek; açık, tek merkezli, randomize, çapraz tasarımlı ve arasında 14 günlük temizlenme dönemi olacak şekilde iki periyodlu, olarak yapıldı. Kan örnekleri oral dozu takip eden 120 saatlik aralık içinde alındı ve plazmaları ayrıldıktan sonra pioglitazon ve onun aktif meta-bolltl hldrokslploglltazon plazma konsantrasyonları LC/MS/MS metodu ile ölçüldü. AUC0–inf, AUC0–t, Cmax ve Tmax her iki formülasyon içinde hesaplandı. Plogll-tazonun ortalama Cmax değeri 1.01 µg/mL ile 1.05 µg/mL arasında iken, ortalama AUC0–inf ve AUC0–t test ve referans ilaçlar için sırasıyla 10.89 ng · h/ml ile 10.98 ng · h/ml ve 10.56 ng h/ml ile 10.62 ng · h/ml arasındaydı. Test ve referans tabletleri için medyan Tmax sırasıyla 1.50 saat ve 1.75 saatti. Test formülasyon-larının ortalamalarının referans formülasyon ortalamalarına olan oranları AUC0–inf, AUC0–t ve Cmax için sırasıyla % 99.70, % 100.13 ve % 99.17’ydl. Ayrıca, AUC0–inf (ln-transformed) ve AUC0–t nin ortalama oranlarının % 90’lik geometrik güven aralıkları dardı ve % 100 civarında simetrikti. Sözkonusu güvenlik aralıkları AUC0–inf içln % 90.59 ile % 109.72, AUC0–t için % 90.69 ile % 110.55 arasında iken Cmax için % 87.52 ile %112.37 arasındaydı. Pioglitazon ile birlikte değerlendirilen aktif metabolltl hidroksipioglitazo-nun blyoeşdeğerlilik göstergelerinin test ve referans ürün karşılaştırmasında anlamlı değişiklikler göstermediği saptandı. Mevcut çalışmanın ışığında, değerlendirilen iki piyoglitazon formülasyonunun (test ve referans) emilim hızı ve kana geçen miktar anlamında biyoeşdeğer oldukları sonucuna varıldı.