Pharmacokinetics and Metabolism of the Novel Muscarinic Receptor Agonist SNI-2011 in Rats and Dogs

Summary

In this study, the pharmacokinetics of SNI-2011 ((±)-cis-2-methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3’-quinuclidine]monohydrochloride hemihydrate, cevimeline, CAS 153504-70-2), a novel muscarinic acetylcholine receptor agonist developed for the treatment of Sjögren’s syndrome, in rats and dogs were determined following intravenous or oral administration using liquid chromatography/mass spectrometry (LC/MS). The in vitro metabolism of SNI-2011 was also evaluated with rat and dog liver microsomes. After oral administration, plasma concentrations of SNI-2011 reached to C_max within 1 h in both species, suggesting that SNI-2011 was quickly absorbed, and then decreased with a t_1/2 of 0.4–1.1 h. The bioavailability was approximately 50 % and 30 % in rats and dogs, respectively.

Major metabolites in plasma were both S- and N-oxidized metabolites in rats and only N-oxidized metabolite in dogs, indicating that a large species difference was observed in the metabolism of SNI 2011. Sex difference was also observed in the pharmacokinetics of SNI-2011 in rats, but not in dogs. In the in vitro study, chemical inhibition and pH-dependent studies revealed that the sulfoxidation and N-oxidation of SNI-2011 were mediated by cytochrome P450 (CYP) and flavin-containing monooxygenase (FMO), respectively, in both species. In addition, CYP2D and CYP3A were mainly responsible for the sulfoxidation in rat liver microsomes.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik und Metabolismus des neuartigen Muskarinrezeptor-Agonisten SNI-2011 bei Ratten und Hunden

In der vorliegenden Studie wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften des für die Behandlung von Sjögren-Syndrom entwickelten, neuartigen muskarinischen Acetylcholinrezeptor-Agonisten SNI-2011 ((±)-cis-2-Methylspiro[1,3-oxathiolane-5,3’-quinuclidine]monohydrochloride hemihydrate, cevimeline, CAS 153504-70-2) bei Ratten und Hunden mit Hilfe von Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie (LC/MS) nach intravenöser oder oraler Gabe bestimmt. Der In-vitro-Metabolismus von SNI-2011 wurde bei Ratten und Hunden ebenfalls an Hand von Lebermikrosomen bestimmt. Bei beiden Spezies wurde die maximale SNI-2011-Plasmakonzentration C_max nach oraler Gabe innerhalb von 1 h erreicht, was auf eine rasche Resorption von SNI-2011 hindeutet. Anschließend fiel die Konzentration mit einer t_1/2 von 0,4 bis 1,1 h ab. Die Bioverfügbarkeit betrug bei Ratten 50 % und bei Hunden 30 %. Die Hauptmetaboliten im Plasma waren bei Ratten sowohl S-als auch N-oxidierte Metaboliten, wohingegen bei Hunden ausschließlich N-oxidierte Metabolite gefunden wurden. Dies deutet auf ausgeprägte Speziesunterschiede beim Metabolismus von SNI-2011 hin. Geschlechtsspezifische Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von SNI-2011 wurden bei Ratten, jedoch nicht bei Hunden beobachtet. In In-vitro-Studien mit chemischen Inhibitoren und zur pH-Abhängigkeit konnte gezeigt werden, daß die Sulfoxidation und N-Oxidation von SNI-2011 bei beiden Tierarten jeweils durch Cytochrom P450 (CYP) und Flavin enthaltende Monooxigenase (FMO) vermittelt wurde. CYP2D und CYP3A scheinen hauptsächlich für die Sulfoxidation in den Lebermikrosomen von Ratten verantwortlich zu sein.

Key words

CAS 153504-70-2 - Cevimeline - SNI-2011, dog, metabolism, pharmacokinetics, rat