Intestinal Absorption of Disodium Monofluorophosphate in the Rat as Affected by Concurrent Administration of Calcium

Summary

This paper reports that in the rat coadministration of calcium (calcium chloride, CAS 10043-52-4, Ca²⁺) enhances intestinal absorption and bioavailability of monofluorophosphate (sodium monofluorophosphate, CAS 10163-15-2, MFP). Evidence obtained with two different experimental models is presented indicating that the latter effects are indirect consequences of the inhibitory effect of Ca²⁺ on alkaline phosphatase.

Pharmacokinetic experiments in previous studies showed that fluorine bound to plasma proteins is the variable that determines the bioavailability of MFP. The area under the curve of fluorine bound to plasma proteins in rats receiving MFP+Ca²⁺ was significantly greater than in controls

In isolated duodenal loops in situ, Ca²⁺ increased the intestinal rate constant of MFP absorption and decreased the rate constant of MFP hydrolysis. Inhibition of hydrolysis increased the concentration of MFP at the intestinal lumen. This fact, however, is not only the cause of increased MFP absorption. Inhibition of alkaline phosphatase with L-phenylalanine, to the same extent as with Ca²⁺, increased MFP absorption with respect to controls but to a lower degree than with Ca²⁺. The rate constant of MFP hydrolysis by purified rat intestinal alkaline phosphatase was significantly inhibited by 50 mmol/l Ca 2+ in comparison to control levels. Ca²⁺ decreased significantly V_max of the enzyme (p-nitrophenyl phosphate as substrate) and had no effect on Km value. Lineweaver-Burk plots suggested a noncompetitive inhibition mechanism.

Zusammenfassung

Intestinale Resorption von Dinatriummonofluorphosphat bei Ratten bei gleichzeitiger Verabreichung von Kalzium

In der vorliegenden Arbeit wird über die Verbesserung der intestinalen Resorption und Bioverfügbarkeit von Monofluorphosphat (Dinatriummonofluorphosphat, CAS 10163-15-2, MFP) durch gleichzeitige Verabreichung von Calcium (Calciumchlorid, CAS 10043-52-4, Ca²⁺) berichtet. Daten, die mit zwei verschiedenen Versuchsmodellen ermittelt wurden, werden dargelegt; sie deuten darauf hin, daß die genannten Wirkungen die indirekte Folge der inhibitorischen Wirkung von Ca²⁺ auf die Alkalinphosphatase sind.

Pharmakokinetische Experimente in früheren Studien zeigten, daß das an Plasmaproteine gebundene Fluor die Variable darstellt, die die Bioverfügbarkeit von MFP bestimmt. Bei Ratten, denen MFP + Ca²⁺ verabreicht wurde, war die Fläche unter der Kurve von an Plasmaproteine gebundenem Fluor deutlich größer als bei den Kontrolltieren.

Bei isolierten Zwölffingerdarmschlingen in situ erhöhte Ca²⁺ die intestinale Ratenkonstante der MFP-Resorption und verminderte die Ratenkonstante der MFP-Hydrolyse. Die Hemmung der Hydrolyse erhöht die MFP-Konzentration im Darmlumen. Dies ist jedoch nicht die einzige Ursache der erhöhten MFP-Resorption. Die Hemmung der Alkalinphos-phatase durch L-Phenylalanin – im gleichen Umfang wie durch Ca²⁺ −erhöhte die MFP-Resorption im Vergleich zu den Kontrolltieren, jedoch weniger stark als Ca²⁺. Die Ratenkonstante der MFP-Hydrolyse durch gereinigte Alkalinphospha-tase aus dem Darm von Ratten wurde durch 50 mmol/l Ca²⁺ im Vergleich zu den Kontrollwerten signifikant gehemmt. Ca²⁺ reduzierte signifikant V_max des Enzyms (p-Nitrophenylphosphat als Substrat) und beeinflußte nicht den Km-Wert. Die Lineweaver-Burk-Diagramme deuten auf einen Mechanismus mit nicht-kompetitiver Hemmung hin.

Key words

Calcium - CAS 10043-52-4 - CAS 10163-15-2 - Monofluorophosphate, bioavailability, pharmacokinetics