Pharmacokinetics of the New Pyrimidine Derivative NS-7, a Novel Na⁺/Ca²⁺ Channel Blocker

Summary

Plasma concentration profiles and excretion were investigated after a single intravenous injection of ¹⁴C-NS-7 (4-(fluorophenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidine hydrochloride, CAS 178429-67-9), a novel Na⁺/Ca²⁺ channel blocker, to rats, dogs and monkeys. Plasma protein binding of this drug was determined in vitro and in vivo.

AUC_0−∞ values for radioactivity and NS-7 after the intravenous administration of ¹⁴C-NS-7 to male rats increased with the dose, namely from 0.04 to 5 mg/ kg (radioactivity) and from 0.2 to 5 mg/ kg (NS-7), indicating the linearity of the drug’s pharmacokinetics. Plasma concentrations of the unchanged drug after the intravenous injection of 0.2 mg/kg ¹⁴C-NS-7 decreased biexponentially, respective t_1/2β values being 15.9 h in the male and 22.4 h in the female rats. The t_1/2β values difference in the males and females might be due to sex differences in NS-7 metabolism. Urinary and fecal excretions of radioactivity within 168 h of administration were 33.0 and 61.4 % of the dose in the male and 35.0 and 53.2 % in the female rats. No radioactivity was detected in air exhaled from the males and females collected for 168 h after NS-7 administration. Within 24 h of administration, respective biliary excretions for the male and female rats were 26.1 and 11.9 % of the dose. Of this excreted radioactivity, 34.9 % was reabsorbed in the males.

NS-7 plasma concentrations decreased biexponentially after intravenous administration of 0.2 mg/kg ¹⁴C-NS-7 to dogs and monkeys. The elimination halflife was 18 h for the dogs and 9.52 h for the monkeys. Urinary and fecal excretions of radioactivity within 168 h of administration were 24.2 and 70.0 % of the dose for the dogs, and 63.3 and 24.8 % for the monkeys. These species differences in excretion may be due to differences in urinary metabolite compositions.

In vitro protein binding of NS-7 showed no marked species differences and was independent of the NS-7 concentration. Binding of ¹⁴C-NS-7 in the sera of rats, dogs, monkeys and humans was 90.7 %, 73.5 % 79.0 % and 87.1 %, respectively. Binding to human serum albumin, α1-acid glycoprotein and lipoprotein was 56.2 %, 45.4 % and 79.5 %, in the range of 4 − 40 ng/ml. In vivo binding in rat serum 5 min, 6 h and 24 h after the intravenous injection of ¹⁴C-NS-7(0.2 mg/kg) ranged from 89.6 to 90.6 %.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik des neuen Pyrimidin-Derivats NS-7, eines neuartigen Na⁺/ Ca²⁺-Kanalblockers 1. Mitteilung: Plasmakonzentration und Ausscheidung nach einmaliger intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-NS-7 an Ratten, Hunde und Affen

Das Plasmakonzentrationsprofil und die Ausscheidung wurden nach einmaliger intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-NS-7 (4-(Fluorophenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidinhydrochlorid, CAS 178429-67-9), einem neuartigen Na⁺/Ca²⁺-Kanalblocker, an Ratten, Hunde und Affen untersucht. Die Plasmaproteinbindung der Substanz wurde in vitro und in vivo ermittelt.

Die AUC_0–∞-Werte der Radioaktivität und der Substanz NS-7 nach intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-NS-7 an männliche Ratten stieg mit der Dosis an − 0,04 bis 5 mg/kg (Radioaktivität) bzw. 0,2 bis 5 mg/kg (NS-7); dies deutet auf eine Linearität der Pharmakokinetik der Substanz hin. Die Plasmakonzentration der unveränderten Substanz nahm nach intravenöser Injektion von 0,2 mg/kg ¹⁴C-NS-7 biexponentiell ab, wobei t_1/2β bei männlichen Ratten 15,9 h und bei weiblichen Ratten 22,4 h betrug. Die Differenz der t_1/2β-Werte von männlichen und weiblichen Tieren könnte auf Geschlechtsunterschiede in der Metabolisierung von NS-7 zurückzuführen sein. Die Ausscheidung von Radioaktivität im Urin und in den Fäzes innerhalb von 168 h nach Verabreichung betrug 33,0 bzw. 61,4 % der Dosis bei männlichen Ratten und 35,0 bzw. 53,2 % bei weiblichen Ratten. In der ausgeatmeten Luft der männlichen und weiblichen Tiere war innerhalb von 168 h nach Verabreichung von NS-7 keine Radioaktivität festzustellen. Die biliäre Ausscheidung innerhalb von 24 h nach Verabreichung betrug bei männlichen und weiblichen Ratten 26,1 bzw. 11,9 % der Dosis. Von dieser ausgeschiedenen Radioaktivität wurden bei männlichen Tieren 34,9 % reabsorbiert.

Nach intravenöser Verabreichung von 0,2 mg/kg ¹⁴C-NS-7 an Hunde und Affen nahm die Plasmakonzentration von NS-7 biexponentiell ab. Die Eliminationshalbwertszeit betrug bei Hunden 18 h und bei Affen 9,52 h. Die Ausscheidung von Radioaktivität im Urin und in den Fäzes innerhalb von 168 h nach Verabreichung betrug bei Hunden 24,2 bzw. 70,0 % der Dosis und bei Affen 63,3 bzw. 24,8 %. Diese Spezies-Unterschiede in der Aus-scheidung kann durch Unterschiede in der Zusammensetzung der Metaboliten im Urin bedingt sein.

Die In-vitro-Proteinbindung von NS-7 zeigte keine signifikanten Speziesunterschiede und war unabhängig von der NS-7-Konzentration. Der Bindungsanteil von ¹⁴C-NS-7 im Serum von Ratten, Hunden, Affen und Menschen lag bei 90,7 %, 73,5 %, 79,0 % und 87,1 %. Der Anteil der Bindung an humanes Serumalbumin, α1-Säureglykoprotein und Lipoprotein betrug 56,2 %, 45,4 % und 79,5 % im Bereich von 4 − 40 ng/ml. Die In-vivo-Bindung in Ratten-Serum 5 min, 6 h und 24 h nach intravenöser Injektion von ¹⁴C-NS-7 (0,2 mg/kg) betrug 89,6 bis 90,6 %.

Key words

CAS 178429-67-9 - 4-(Fluorophenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy) pyrimidine hydrochloride - Na+/Ca2+ channel blocker - NS-7, dog, monkey, pharmacokinetics, rat