Synthesis and Evaluation of Novel 7-Trifluoromethyl-4-(4-substituted anilino)quinolines as Antiparasitic and Antineoplastic Agents

Summary

Several novel derivatives bearing the 7-trifluoromethyl-4-(4-substituted anilino)-quinoline skeleton were synthesized and evaluated for their in vitro activity against the blood streaming form of the parasites Trypanosoma brucei rhodesiense, the trypomastigotes of Trypanosoma cruzi cultured in rat skeletal myoblasts, the amastigotes form of Leishmania donovani, Plasmodium falciparum (K1 strain) infected erythrocyte suspension, as well as their toxicity towards rat skeletal L-6 cells. In addition, three of the synthesized compounds were tested for their in vitro antitumor activity towards 60 human tumor cell lines by the National Cancer Institute (NCI). Compound 1-(4-{[7-(trifluoromethyl)quino-lin-4-yl]amino}phenyl)ethan-1-one thiosemicarbazone 23 exhibited potential activity against T. b. rhodesiense, T. cruzi and P. falciparum with IC₅₀’s of 0.278, 0.85 and 0.417 µg/ml, respectively. These values are even more valuable since this compound was clearly non-toxic (cytotoxicity IC₅₀ > 90 µg/ml), leading to in vitro therapeutic indices of > 323, > 106 and > 216, respectively. Meanwhile, compound N-{4-[5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]phenyl}-7-(trifluoromethyl) quinolin-4-amine 21 showed broad spectrum antitumor activity with full panel median growth inhibition GI50 (MG-MID) of 1.95 µmol and total growth inhibition TGI (MG-MID) of 6.87 µmol, respectively. Compound 23 represents a very good prospective as a lead compound able to combat three tropical diseases at a time. However, the pattern for the antitumor activity did not parallel any of the antiparasitic ones, indicating that non-common mechanisms of action may exist among these activities.

Zusammenfassung

Synthese und Evaluierung von neuen 7-Trifluoromethyl-4-(4-substituierte anilino)chinolinen als Antiparasitika und Antineoplastika

Mehrere neue Derivate der 7-Trifluoromethyl-4-(4-substituierte anilino)chinolin-Hauptgruppe wurden synthetisiert und ihre Wirkung in vitro auf die im Blut zirkulierende Form der Parasiten Trypanosoma brucei rhodesiense, auf die Trypomastigoten von Trypanosoma cruzi, die in Ratten Skellett-Myoblast kultiviert werden, die Amastigotenform von Leishmania donovani, und auf eine mit Plasmodium falciparum (Art K1) infizierte Erythrocyten-Suspension bestimmt, sowie auf ihre toxische Wirkung auf skeletale L-6-Zellen von Ratten überprüft. Außerdem wurden drei der hergestellten Verbindungen vom National Cancer Institute (NCI) in vitro auf ihre antineoplastische Wirkung auf 60 menschliche Tumorzellen getestet. Die Verbindung 1-(4-{[7-(trifluoromethyl)chinolin-4-yl]amino} phenyl)ethan-1-one thiosemicarbazon 23 zeigte potentielle Wirkungen auf T. b. rhodesiense, T. cruzi und P. falciparum mit IC₅₀-Werten von 0,278, 0,85 bzw. 0,417 (g/ml. Diese Werte sind um so wertvoller, da die Verbindung nicht toxisch war (Zytotoxizität > 90 µg/ml) und in vitro zu therapeutischen Indizes von > 323, > 106 bzw. > 216 führte. Die Verbindung N-{4-[5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]phenyl}-7-(trifluoromethyl)quinolin-4-amin 21 hingegen zeigte ein breites Antitumor-Aktivitätsspektrum mit einer durchschnittlichen Wachstumshemmung GI₅₀ (MG-MID) von 1,95 (mol bzw. einer Gesamtwachstumshemmung TGI (MG-MID) von 6,87 µmol. Die Verbindung 23 ist sehr vielversprechend und könnte eine Leitsubstanz werden, mit der drei tropische Krankheiten gleichzeitig bekämpft werden können. Die Muster der Wirkungen gegen Tumore und Parasiten weisen jedoch keinerlei Gemeinsamkeit auf. Dies zeigt, daß es sich bei den Aktivitäten um ungewöhnliche Mechanismen handelt.

Key words

Antineoplastic agents - Antiparasitic agents - Quinolines - 7-Trifluoromethyl-4-(4-substituted anilino)quinolines, antiparasitic and antineoplastic - activity, synthesis