Pharmacokinetics of the New Pyrimidine Derivative NS-7, a Novel Na⁺/Ca²⁺ Channel Blocker

Summary

Tissue distribution, placental transfer and secretion of radioactivity in milk were studied after a single intravenous administration of 0.2 mg/kg of ¹⁴C-NS-7 (4-(fluorophenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidine hydrochloride, CAS 178429-67-9), a novel Na⁺/Ca²⁺ channel blocker, to rats.

Except for white fat in male and female rats, tissue radioactivity concentrations 5 min after administration were 2 to 100 times the plasma values, evidence that the drug is widely distributed throughout the body. Five minutes after administration the highest concentration was in the lung followed in order by the adrenal gland, kidney and thyroid gland. Concentrations in the cerebral cortex, striatum and cerebellum, the target organs of NS-7, were similar and 10 to 18 times the plasma concentrations in the male and female rats. Radioactivity concentrations in the lungs decreased rapidly. The pancreas had the highest con-centration 2 h after administration. Concentrations decreased in all the tissues examined as the plasma concentration decreased.

Maternal and fetal tissue radioactivity concentrations were determined after intravenous injection of ¹⁴C-NS-7 to pregnant rats on the 18th day of gestation. Radioactivity was well and rapidly distributed to the maternal tissues, and concentrations in all the tissues tested were higher than the plasma concentrations. In the amniotic fluid, however, the concentration was lower than in the plasma. In all the fetal tissues tested, radioactivity reached a maximum 1 h after administration. The respective fetal blood and whole body concentrations were 2 to 6 and 11 to 13 times the maternal plasma concentration. Of the fetal tissues tested the liver had the highest radioactivity. Decreases in fetal tissue radioactivity concentrations paralleled the decrease in the maternal plasma. More than 90 % of the radioactivity present in the placenta and fetal whole body 1 and 24 h after administration was due to the unchanged drug.

After intravenous injection of ¹⁴C-NS-7 (0.2 mg/kg) to lactating rats on the 10–14th day after parturition, radioactivity was excreted rapidly into the milk, reach-ing a maximum that was 4 to 6 times the plasma value 1 h after injection.

Zusammenfassung

Pharmakokinetik des neuen Pyrimidin-Derivats NS-7, eines neuartigen Na⁺/

Ca²⁺-Kanalblockers / 2. Mitteilung: Verteilung von Radioaktivität im Gewebe, Plazentatransfer und Übertritt in die Milch nach einmaliger intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-NS-7 an Ratten

Nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 0,2 mg/kg ¹⁴C-NS-7 (4-(Fluorophenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy)pyrimidinhydrochlorid, CAS 178429-67-9), einem neuartigen Na^+/Ca²⁺-Kanalblocker, an Ratten wurden die Verteilung von Radioaktivität im Gewebe, der Plazentatransfer und der Übertritt in die Milch untersucht.

Außer im weißen Fett war die Konzentration der Radioaktivität im Gewebe männlicher und weiblicher Ratten 5 min nach Verabreichung 2- bis 100mal so hoch wie im Plasma, was zeigt, daß die Substanz im ganzen Körper weit verteilt wird. 5 min nach Verabreichung wurde die höchste Konzentration in der Lunge festgestellt, gefolgt von Nebenniere, Niere und Schilddrüse (in dieser Reihenfolge). Die Konzentration in Großhirnrinde, Striatum und Kleinhirn, den Zielorganen von NS-7, war ähnlich; sie war bei männlichen und weiblichen Ratten 10- bis 18mal so hoch wie die Plasmakonzentration. Die Konzentration der Radioaktivität in der Lunge nahm rasch ab. Im Pankreas wurde die höchste Konzentration 2 h nach Verabreichung gemessen. Mit dem Rückgang der Plasmakonzentration nahm auch die Konzentration in allen untersuchten Geweben ab.

Nach intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-NS-7 an trächtige Ratten am 18. Gestationstag wurde die Konzentration der Radioaktivität im Gewebe von Muttertier und Fötus ermittelt. Die Radioaktivität wurde gut und rasch in den Geweben des Muttertiers verteilt, und in allen untersuchten Geweben war die Konzentration höher als im Plasma. Im Fruchtwasser war die Konzentration jedoch geringer als im Plasma. In allen untersuchten Fötalgeweben erreichte die Radioaktivität 1 h nach Applikation ihr Maximum. Die Konzentration im Blut und im ganzen Körper des Fötus war 2- bis 6mal bzw. 11- bis 13mal so hoch wie im Plasma des Muttertiers. Von den untersuchten Fötalgeweben wies die Leber die höchste Radioaktivität auf. Die Konzentration der Radioaktivität im Fötalgewebe nahm parallel zu derjenigen im Plasma der Mutter ab. Mehr als 90 % der Radioaktivität in der Plazenta und im ganzen Fötalkörper 1 h und 24 h nach Verabreichung entfielen auf die unveränderte Substanz.

Nach intravenöser Applikation von14C-NS-7 (0,2 mg/kg) bei laktierenden Ratten am 10. − 14. Tag nach der Geburt trat die Radioaktivität rasch in die Milch über und erreichte ein Maximum, das 4- bis 6mal so hoch war wie der Plasmawert 1 h nach der Injektion.

Key words

CAS 178429-67-9 - 4-(Fluorophenyl)-2-methyl-6-(5-piperidinopentyloxy) pyrimidine hydrochloride - Na⁺/Ca²⁺ channel blocker - NS-7, milk excretion, placental transfer, rat