General Pharmacological Profile of the Novel Muscarinic Receptor Agonist SNI-2011, a Drug for Xerostomia in Sjögren’s Syndrome

Summary

A novel muscarinic receptor agonist, SNI-2011 ((±)-cis-2-methylspiro[1,3-oxa-thiolane-5,3’-quinuclidine] monohydrochloride hemihydrate, cevimeline, CAS 153504-70-2), is a candidate therapeutic drug for xerostomia in Sjögren’s syndrome. The general pharmacological properties of this drug on general behavior and the central nervous system were investigated in mice, rats and cats.

General behavior: When SNI-2011 was administered orally to mice at 100 mg/kg, mydriasis, a decrease of spontaneous motor activity, tremor, convulsions, salivation, abnormal posture, abnormal gait, reduced grip strength and reduced response against external stimulating were observed, and 2 out of 6 animals died. At 10 mg/kg or lower, no particular sign was observed except mydriasis, which appeared to be caused via the peripheral muscarinic acetylcholine receptors.

Central nervous system: SNI-2011 had no effect on the motor coordination in mice. Hypothermia was observed in rats and reduced spontaneous motor activity, analgesia and enhanced maximum electroshock-induced convulsions were observed in mice after oral administration of 30 mg/kg SNI-2011. Slight increase in the rate of v-wave band in the hippocampal EEG of rats and spinal multisynaptic reflexes in cats were observed after intravenous injection of 10 mg/kg SNI-2011. At an oral dose of 10 mg/kg, prolongation of thiopental-induced sleeping time in mice was observed. The prolongation of sleeping time was inhibited by a peripheral muscarinic antagonist. These results suggest that SNI-2011 has muscarinic effects on general behavior and the central nervous system at the doses approximately 10-fold higher than the effective doses needed for saliva secretion.

Zusammenfassung

Allgemeines pharmakologisches Profil des neuartigen Muskarinrezeptor-Agonisten SNI-2011 zur Behandlung von Xerostomie bei Sjögren-Syndrom / 1. Mitteilung: Wirkungen auf das allgemeine Verhalten und das Nervensystem

Der neuartige Muskarinrezeptor-Agonist SNI-2011 ((±)-cis-2-Methylsprio[1,3-oxalthiolan-5,3’-chuinuclidin]-Monohydrochlorid-Hemihydrat, Cevimeline, CAS 153504-70-2) ist ein potentieller Wirkstoff zur Behandlung der Xerostomie bei Sjögren-Syndrom. Die allgemeinen pharmakologischen Wirkungen auf das allgemeine Verhalten und das Nervensystem wurden bei Mäusen, Ratten und Katzen untersucht.

1. Allgemeines Verhalten: Nach oraler Gabe von 100 mg/kg SNI-2011 wurde bei Mäusen Mydriasis, reduzierte spontane

Bewegungsaktivität, Tremor, Konvulsionen, Speichelfluß, anormale Haltungen, anormaler Gang, verminderte Griffkraft und vermindertes Antwortverhalten auf externe Stimuli beobachtet; 2 der 6 Tiere starben. Bei einer Dosis von 10 mg/kg oder darunter wurden außer der Mydriasis, welche offenbar durch periphere muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren vermittelt wurden, keine speziellen Befunde erhoben.

2. Zentrales Nervensystem: SNI-2011 hatte bei Mäusen keinen Einfluß auf die motorische Koordination. Bei Ratten wurde Hypothermie und eine verminderte spontane Bewegungsaktivität beobachtet. Nach oraler Gabe von 30 mg/kg SNI-2011 wurde bei Mäusen Analgesie und erhöhte maximale, durch Elektroschock induzierte Konvulsionen beobachtet. Nach intravenöser Injektion von 10

mg/kg SNI-2011 wurde bei Ratten ein geringfügig erhöhter Anteil des υ-Wellenbandes im hippokampalen EEG sowie bei Katzen spinale multisynaptische Reflexe beobachtet. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg SNI-2011 wurde bei Mäusen eine Verlängerung der Schlafzeit nach Thiopental beobachtet. Die Verlängerung der Schlafzeit wurde durch periphere Muskarin-Antagonisten gehemmt.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß SNI-2011 in einer Dosierung, die etwa 10mal höher ist als die effektive Dosis, muskarinische Wirkungen auf das Verhalten und das Zentralnervensystem hat.

Key words

CAS 153504-70-2 - Cevimeline - Muscarinic agonist - Sjögren’s syndrome - SNI-2011, general pharmacology