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DOI: 10.1055/s-0031-1299851
Synthesis and Calcium Channel Antagonist Activity of New 1,4-Dihydropyridine Derivatives Containing Dichloroimidazolyl Substituents
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
26. Dezember 2011 (online)
Summary
A group of dialkyl, dicycloalkyl and diaryl ester analogues of nifedipine (CAS 21829-25-4), in which the ortho-nitrophenyl group at position 4 is replaced by a 4,5-dichloroimidazolyl substituent, were synthesized and evaluated as calcium channel antagonists using the high K+ contraction of guinea-pig ileal longitudinal smooth muscle.
The results for the symmetrical esters in alkyl esters series showed that increasing the length of the methylene chain in C3 and C5 ester substituents (from n = 0 to n = 2) increased the activity. When increasing of the length was accompanied by increase of the hindrance, the activity decreased. In the unsymmetrical diester series, the results showed when R1 is a small substituent (R1 = Me), increasing of the lipophilic property in R2 substituent increases the activity if this high lipophilicity is not accompanied by steric hindrance.
The results demonstrate that in the unsymmetrical series, several compounds (benzyl methyl, benzyl isopropyl and cyclohexyl ethyl) had activity similar to that of the reference drug nifedipine. In symmetrical diesters compounds, the most active compound was the diphenethyl ester derivative being more active than nifedipine. These structure-activity data indicate that the 4-(4,5-dichloroimidazolyl) moiety is the bioisoester of 3-nitrophenyl and 2,3-dichlorophenyl moieties.
Zusammenfassung
Synthese und Kalziumkanal-antagonistische Aktivität neuer 1,4-Dihydropyridin-Derivate mit Dichlorimidazolyl-Substituenten
Eine Reihe von Dialkyl, Dicycloalkyl-und Diarylester-Analogen von Nifedipin (CAS 21829-25-4), bei denen die o-Nitro-phenylgruppe an Position 4 durch eine 4,5-Dichlorimidazoyl-Gruppe ersetzt wurde, synthetisiert und als Calciumkanal-Antagonisten am glatten Muskel des Meerschweinchen-Ileums (K+-induzierte Kontraktionen) evaluiert.
Die Ergebnisse bei symmetrischen A1-kylestern zeigen, daß eine Verlängerung der Methylenkette der C3- und C5-Estersubstituenten (von n = 0 zu n = 2) die Aktivität erhöhen. Wenn durch die Verlängerung der Kette die sterische Hinderung zunimmt, sinkt die Aktivität. Bei asymmetrischen Estern zeigen die Ergebnisse, daß wenn R1 ein kleiner Substituent ist, die Erhöhung der Lipophilie des Substituenten R2 eine Erhöhung der Aktivität bewirkt, vorausgesetzt, daß diese hohe Lipophilie nicht mit einer sterischen Hinderung verbunden ist.
Die Ergebnisse zeigen, daß in der asymmetrischen Reihe verschiedene Verbindungen (Benzylmethyl, Benzylisopropyl und Cyclohexylethyl) ähnliche Eigenschaften haben wie die Referenzsubstanz Nifedipin. Das aktivste Derivat der sym-metrischen Diesterverbindungen ist Di-phenylethylester welches aktiver ist als Nifedipin. Diese Strukturaktivitätsdaten zeigen, daß die 4-(4,5-Dichloroimida-zoyl)-Gruppe ein Bioisoester der 3-Nitro-phenyl- und 2,3-Dichlorphenyl-Gruppen ist.